在美國加利福尼亞州圣迭戈的一所醫(yī)院里,，醫(yī)護人員正在分析癌癥患者的病灶掃描影像。圖/IC

癌癥患者赴美“當小白鼠”的背后

《中國新聞周刊》記者|王思婧

本文首發(fā)于2016年8月18日總第769期《中國新聞周刊》

三年前,，骨科醫(yī)生李明磊感到左胸疼痛越來越重,，他決定去做一次CT檢查。在發(fā)現(xiàn)肺部有一個4公分左右的結節(jié)以后,，他給自己確診了——癌,。

就在上周末，李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,，而兩年前,，他是被妻子用輪椅推下飛機的。在被診斷為肺癌IV期以后,，北京的醫(yī)生告訴他,，他的生命也許只剩下半年時間了。

如今,，李明磊定期來哈佛大學附屬的麻省總醫(yī)院治療癌癥,。他病情的好轉也許并不能被稱為醫(yī)學奇跡，而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個案例,。當然,，他也是足夠幸運的——EGFR19基因突變，讓他進入了第三代靶向藥的臨床試驗,，在試驗開始的兩周以后,，轉機就出現(xiàn)了。

位于北京的出國看病服務機構盛諾一家的市場調(diào)查結果顯示,，中國每年赴美就醫(yī)的患者約有3000人,，其中70%為腫瘤患者。在現(xiàn)有藥物有效的情況下,，參加臨床試驗并非病人的首選,。然而，一旦患者對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性,，美國的新藥臨床試驗很可能成為他們的最后一搏,。

在美國著名的MD安德森癌癥中心，每天有數(shù)百項臨床試驗在同時進行,，超過90%的腫瘤患者會主動向醫(yī)生詢問：“我是否可以參加新藥的臨床試驗,？”如今，這里也不乏從中國轉診來求治的晚期腫瘤患者,。

　　67%的治療方案被改變

38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫(yī)院就診時,，這里的醫(yī)生告訴他，他屬于“肺癌IV期,，只能保守治療,，沒有機會手術”。他知道,，醫(yī)生給出的分期,，意味著他患的是有遠處轉移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中,，李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,，最終他已經(jīng)無法自行翻身。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告指出,，肺癌是世界最常見的惡性腫瘤,，占癌癥死亡人數(shù)的19.4%。由于控煙不力等原因,，肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因,。預計到2025年，中國的肺癌患者數(shù)量將達到100萬,，成為世界上肺癌人數(shù)最多的國家,。

雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%，與美國的17%十分接近,，但就癌癥治療的總體水平而言,，中國癌癥發(fā)病率接近世界水平，而死亡率卻高于世界水平,。數(shù)據(jù)顯示,，美國癌癥患者5年存活率在60%至70%，而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右,。

活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變,。他說：“在國內(nèi)，這種情況幾乎沒治,。但在美國,，當時已經(jīng)有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼，第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經(jīng)進行到了第Ⅲ期,?！庇谑牵麤Q定去美國去“碰碰運氣”,。

在經(jīng)過一系列非常專業(yè)的病歷資料準備以后,，李明磊選定在全美綜合醫(yī)院名列前茅的麻省總醫(yī)院就診。按照預約時間赴美以后,，到達波士頓的第二天他就前往醫(yī)院去見醫(yī)生,。美國醫(yī)生一邊叫他“李醫(yī)生”，一邊起身與他握手,。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫(yī)生,，共同討論治療方案。

與國內(nèi)醫(yī)生的意見不同,，美國醫(yī)生告訴李明磊,，在靶向藥物治療見效后,，剩下的原發(fā)病灶可以再行手術治療。

盛諾一家創(chuàng)始人兼董事長蔡強告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）,，在去美國就醫(yī)后,，有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,，美國的臨床醫(yī)學正在向“精準醫(yī)療”的方向發(fā)展,，一個患者往往由多個學科的醫(yī)生共同診治,，在這種理念下他們相信,，“沒有任何兩個肺癌病人的治療方案是相同的”。

治療方案被改變的另一個原因則在于藥品的差異,?！按罅康陌┌Y患者到美國選擇了新的治療方案，因為我們最新的藥品是美國2011年上市的,，美國2012年,、2013年…… 一直到2016年的藥，我們都沒有,?！?/p>

蔡強舉例說，他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病,，結果,，美國的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，中國用的藥是美國30年前的,。

實際上,，中國醫(yī)生基于國內(nèi)上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒有錯誤，只是藥物不夠先進,。在新藥研發(fā)落后的情況下,，中國醫(yī)生難為無米之炊。一位患者在美國取得了滿意的治療效果后這樣說：“這就好像美國都在用iPhone6了,，我們還在用iPhone3,。當然，這只是一個不夠恰當?shù)谋扔?，在手機方面,，中國人是完全不甘落伍的?！?/p>

皮膚黑色素瘤患者張?zhí)煦y在北京一家三甲醫(yī)院治療,，他的主治醫(yī)生李陶建議，可以考慮去美國參加臨床試驗,。剛剛參加完全美腫瘤學年會的李陶告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）：“當時我們知道,，美國已經(jīng)有了專門針對黑色素瘤的新藥，正在做Ⅲ期臨床試驗，而且Ⅰ期,、Ⅱ期試驗的結果顯示,，療效非常好。但是,，中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗,，對于有條件出國就醫(yī)的患者，我會建議他們?nèi)膺x擇最新的藥物治療,?！?/p>

幸運的是，張?zhí)煦y符合臨床試驗的入組條件,，進入試驗組后,，他一直接受治療，如今已有六七年,，他對效果很滿意?，F(xiàn)在，他不覺得自己是在接受試驗,，而把這個過程當成一個完整的治療方案,。

審批積壓1.7萬件

中國新藥研發(fā)的落后已是不爭的事實。根據(jù)美國臨床試驗注冊中心的數(shù)據(jù),，截至2015年10月,，全球共有201149項臨床試驗登記注冊，其中有48.53%在美國進行,，在中國開展的藥物臨床試驗僅占 9.75%,。

以抗肺癌藥為例，美國已經(jīng)開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗,，而中國還停留在第I代靶向藥上,。這意味著，一旦患者產(chǎn)生抗藥性,，在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇,。

中國新藥審批的第一步是批準開展臨床試驗。2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》對每個審批環(huán)節(jié)都做了時間限定,，其中,，新藥臨床試驗審批的時間不得超過90天，但實際上,，來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱食藥監(jiān)局）的數(shù)據(jù)顯示,，2014年，中國1.1類新藥,、3.1類新藥及6類新藥申報臨床試驗的平均審評時間為14個月,、28個月和28個月,。

而在美國，申報者向美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱FDA）提出新藥臨床試驗申請后,，如果30天內(nèi)沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,，便意味著通過審批。

相對于美國“寬進嚴出”的審批制度,，中國剛好相反,。申報者必須經(jīng)過國家和省級藥監(jiān)管理部門的兩級審批，獲得批件后,，才可以進行臨床試驗,。

中國臨床試驗對申請者的藥學研究資料要求更為詳細，所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交,，且在4個月內(nèi)一次性補齊所有材料,。但事實上，對于新藥的臨床試驗而言,，許多研究數(shù)據(jù)難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,，這些資料都可以隨著研究計劃的開展而逐步提交,。

為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質(zhì)量，美國早在1992年頒布的《處方藥申報者付費法案》中便要求：新藥申報者可以向FDA交納一定的申請費,、處方藥生產(chǎn)場地年費等,，并要求FDA必須在限定的時間內(nèi)，完成審評,、審批工作,。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領域的專家和審評人員、更新信息技術設施,，極大地縮短審批時間,。

擁有9300多名雇員的FDA，是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門之一,。但區(qū)別于美國的半商業(yè)化模式,。公開數(shù)據(jù)顯示，2014年,，中國食藥監(jiān)局機關行政編制為345人,，其中稽查專員僅有10人。雖然食藥監(jiān)局在受理藥品注冊申請時收取一定的費用,，但這些費用全部上繳國庫,，并不能用于優(yōu)化審評資源。

食藥監(jiān)局發(fā)布的《2015年度藥品審評報告》顯示,，雖然約120名藥審中心工作人員,，完成了2015年9601件審評任務,，但仍然有1.7萬件積壓。

在人力不足的情況下,，中國市場上的新藥,、疫苗、醫(yī)療器械等都落后于歐美,。譬如,，第一支預防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批準上市并進入很多國家的市場，但由于該疫苗遲遲不能在中國獲批,，有不少中國女性選擇出境在私立診所接種,。直至今年7月18日，首支HPV疫苗才獲批在中國上市,，而這一審批過程經(jīng)歷了近10年時間,。

為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評，F(xiàn)DA設立了快速通道,、優(yōu)先審評,、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道,。蔡強介紹說,，這些特殊渠道“審批的速度要比常規(guī)快很多，有時候只需要三個月”,。

2012年,，美國第5次修訂《處方藥申報者付費法案》，強調(diào)改進FDA的快速審批通道,，包括培訓此類藥物的審查人員,，并且提出要優(yōu)先審查孤兒藥。第三代靶向藥AZD9291得以在2015年11月上市,，便是有賴于快速審批通道,。

中美臨床試驗差別大

2014年11月6日，李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼,，這種藥當時已經(jīng)在美國上市一年,，而國內(nèi)還沒有引進。李明磊清楚地記得,，在服藥5周后,，PET-CT顯示，脊柱和肋骨上的轉移病灶就消失了,，肺部原發(fā)病灶也縮小了60%,。

但不到一年，醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)李明磊對阿法替尼產(chǎn)生了抗藥性,，穿刺檢查顯示,，他出現(xiàn)了耐藥基因突變,。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標準，當時試驗已經(jīng)進行到第Ⅲ期,。

李明磊從申請參加試驗到正式入組,，僅用了一個月時間。申請前,，醫(yī)生向他充分告知了藥物的風險及可能產(chǎn)生的副作用,，他毫不猶豫地簽署了授權同意書。

這份授權同意書,，還需要經(jīng)過第三方倫理委員會審查通過,。

在中國，倫理委員會依附于醫(yī)院,，審查也流于形式,。北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）：“有時，醫(yī)生會特別強調(diào)免費用藥,，卻不充分告知用藥風險,。”

作為這間第三方稽查公司的總監(jiān),，蔡緒柳發(fā)現(xiàn),，有的醫(yī)院會將患者集中在一起，由一個醫(yī)生給幾十個患者講述試驗的風險與利益,，再讓患者決定是否在授權同意書上簽字?！斑@樣做可能會讓患者之間互相影響,。”

在美國,，臨床試驗用藥雖然是免費的,，但患者的檢查費用會高于平常。因而,，參與臨床試驗的患者往往會得到醫(yī)生更加細致的問診,，醫(yī)護人員愿意花更多的時間充分了解患者的依從性、配合度,。醫(yī)生也會給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式,，護士會時常給患者打電話，確保及時跟蹤患者的服藥情況,、不良反應并協(xié)助患者填寫試驗表格等,。

但是，在中國,，主導臨床試驗的大多是有資質(zhì)的三甲醫(yī)院的醫(yī)生,，他們通常是主任醫(yī)師,，是整個醫(yī)院里最忙的一群人?！捌鋵?，只要是研究者能夠充分參與進來的臨床試驗，都會做得很不錯,。但基本上,，他們很少有時間參與?！辈叹w柳說,。

由于中國只有400多家可以進行臨床試驗的醫(yī)療機構，其中主要是三甲醫(yī)院,，而藥物研發(fā)和銷售都需要依靠醫(yī)院,，這讓中國的藥企不敢得罪這些醫(yī)院和醫(yī)生。

與藥企在中國的弱勢地位不同,，美國的臨床試驗大多由藥企主導,。“因為美國任何一個醫(yī)生都可以參與到臨床試驗,?！蓖醭Ｓ窀嬖V《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek），他曾經(jīng)在美國擔任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監(jiān),。

蔡緒柳說：“中國很多臨床試驗的方案,，都是依靠醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構（簡稱CRO）和醫(yī)院共同設計，有的藥企還不如CRO專業(yè),?！币恍┧幤笊踔習谂cCRO的合同中注明：必須保證臨床試驗通過。

如今,，王常玉在成都創(chuàng)辦了華免生物科技有限公司,，他感到，信任是中美臨床試驗最大的差距,?！懊绹v究信用，申報時唯一的審查就是看你申報的資料中,，結論,、推論有沒有錯誤，不會去質(zhì)疑你的試驗程序和結果,?！?/p>

因為在美國，一旦確定試驗方案,，十分細微的程序變動都需要主動向FDA報備,，哪怕一個病人的輸液時間從1小時變?yōu)?小時,。但中國醫(yī)生后補簽名、后補檢查記錄,、甚至后補化驗單的現(xiàn)象并不少見,。

王常玉甚至聽說，“藥企需要什么樣的數(shù)據(jù),，醫(yī)院就能給你什么樣的數(shù)據(jù),。”一位業(yè)內(nèi)知情人士透露,，一些臨床試驗為了確保藥物有效,，會直接修改原始數(shù)據(jù)。有的醫(yī)院會將對照組和實驗組“掉個個兒”,；還有研究者會直接修改病人病歷,；也有的醫(yī)院會在患者參加臨床試驗前，將他的腫瘤大小“量大一點”,，最終結果評估的時候再“量小一點”,，藥物的療效便因此而“顯現(xiàn)”。

這些情況在美國是不可想象的,。因為一旦FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)造假,，藥企、研究機構,、CRO付出的代價都會非常巨大,。“美國基于信用系統(tǒng),，如果臨床結果造假,，這家機構在美國肯定是做不下去了，相當于上了一個黑名單,。”王常玉說,，由于美國的藥企之間存在激烈的競爭,，如果發(fā)現(xiàn)對手數(shù)據(jù)造假，藥企常常會主動舉報,?！暗谥袊e報對誰都沒有好處,，不如一起賺錢,。”

2013年6月,，F(xiàn)DA公布,，由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班,，審查過程將被延時3個月。原因是中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄,，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”,。這最終導致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心的24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

雖然2015年7月22日,，中國食藥監(jiān)局發(fā)布了“史上最嚴數(shù)據(jù)核查要求”的“722文件”,，但相比之下，中國的造假代價仍然不大,。當時列出的1622個需要進行自查的受理號,，如果不能在一個月內(nèi)上交自查報告，便要選擇撤回申請,。最終,，超過80%的申請被撤回。

李明磊在服用AZD9291約兩周后,，發(fā)現(xiàn)自己的呼吸重新順暢起來,，骨骼也不再疼痛?！安恍摇钡氖?，他僅僅享受了3個月免費的試驗治療，AZD9291就在美國獲批上市了,，自此,，一個月的藥量大約需花費超過1萬美元。對于自費病人來說,，這是一項巨大的經(jīng)濟負擔,。

據(jù)透露，一般來說,，美國藥企在臨床試驗時,，對每個病人的投入大約在5萬~10萬美元。而研發(fā)一個抗腫瘤類的新藥時間需要10年,，花費20億到30億美元,。國外藥企的研發(fā)費用是每年40億~100億美元，而前十名的國外藥企,，平均每年能被批準的藥物是兩三個,。

一份2015年《國內(nèi)藥企研發(fā)投入排行榜》顯示，市值百億以上的醫(yī)藥上市公司中,，投入研發(fā)支出最多的也只有13億港元,。

從國家層面上看，美國早在2005 年便投入了791億美元用于醫(yī)藥領域的開發(fā)與研究，其中政府投入278 億美元,，企業(yè)投入513 億美元,。相比之下，中國政府對臨床研究的資金投入明顯不足,，大部分資金來源于藥企,、廠商的贊助。2011年,，中國政府在生物醫(yī)學研究領域投入資金10 億美元,，而在臨床研究上的投入僅為2.5 億美元。

如今,，李明磊已經(jīng)可以回國工作了,，但他需要每隔三個月前往美國復查、開藥,。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫(yī)療保健中心,，也成了李明磊的希望之地。他的美國醫(yī)生并不擔心他會再次產(chǎn)生抗藥性,。他自己也相信,，赴美治療雖然花費不菲，但新藥的不斷研發(fā)能夠讓他在和癌癥的賽跑中領先一步,。

臨床試驗往往是癌癥患者為生命而做的最后一搏,。在李明磊看來，美國規(guī)范,、嚴密,、細致的藥物試驗過程，不僅讓他看到精準醫(yī)學的光明未來,；作為一名中國醫(yī)生,，他還在美國的就醫(yī)環(huán)境中找到了“做病人的尊嚴”?！?span id="i0wcqko3fl3" class="artiLogo">