原標(biāo)題：對抗新型冠狀病毒，能從抗擊非典中汲取什么經(jīng)驗？

疫情暴發(fā)時，增強(qiáng)疫情信息的透明度、可信度和及時性,，加強(qiáng)國內(nèi)和國際合作，利用各種資源來鑒別病原體，讓國際社會共同參與——這是SARS給我們留下的寶貴教訓(xùn),。

2019年末，武漢暴發(fā)“不明原因肺炎”,。2020年1月9日,，以中國疾控中心徐建國院士為首的團(tuán)隊向公眾發(fā)布消息稱,，在武漢的不明原因肺炎患者體內(nèi)分離并檢測到了一種新型冠狀病毒。發(fā)稿時的最新數(shù)據(jù)顯示,，截至1月19日22時,，武漢累計報告新型冠狀病毒感染的肺炎病例198例，其中治愈25例,，死亡3例,。

經(jīng)歷過2003年非典疫情的人對冠狀病毒不會陌生。那場可怕傳染病的病原體正是一種冠狀病毒,。如今,，與SARS病毒相近的新型冠狀病毒在中國大陸卷土重來，我們應(yīng)該怎樣應(yīng)對,？本世紀(jì)以來,，高致病性冠狀病毒在人類社會已出現(xiàn)三次暴發(fā)（SARS、MERS以及本次不明肺炎）,，過往的防疫戰(zhàn)斗能帶給我們什么樣的啟示,，我們該怎樣渡過眼前的疫情？

“疾如風(fēng),，徐如林,，侵掠如火，不動如山,?！避娛录覍O子這樣描述一支強(qiáng)大的軍隊。

疾和病組成疾病,。疾,，在漢語中也有快的意思。用“疾如風(fēng)”“侵掠如火”來形容一場烈性傳染病的傳播擴(kuò)散是毫不夸張的,。

人類的歷史也是跟傳染病做斗爭的歷史,。天花、鼠疫,、流感,、艾滋病導(dǎo)致的死亡人口超過數(shù)億，也因此改變了人類歷史的進(jìn)程,。在此過程中,，高致病性*冠狀病毒（coronavirus）一直躲在不為人知的角落，從未在歷史記錄中留下大暴發(fā)的記錄,。在SARS病毒發(fā)現(xiàn)之前,，人類已知的冠狀病毒主要有兩種：TGEV （Transmissible gastroenteritis coronavirus） 是一種感染豬的病原體， IBV （Avian infectious bronchitis virus） 是一種感染家禽的病原體。這兩種病毒在畜牧獸醫(yī)行業(yè)具有重要性,，但并不會感染人,。會感染人的冠狀病毒，如Coronavirus HCoV-OC43,、HCoV-229E,，通常只會引起普通的感冒癥狀，罕有引起嚴(yán)重疾病的報告,。因此,，冠狀病毒研究未能得到重視。在非典之后,，另有兩種低致病性冠狀病毒被發(fā)現(xiàn),，分別是 HCoV-NL63、HCoV-HKU1,。還有兩種高致病性冠狀病毒,，它們分別是2012年發(fā)現(xiàn)的中東呼吸道病毒 MERS-CoV和最近武漢暴發(fā)的新型冠狀病毒（WHO暫命名為2019-nCoronavirus）[1]。

*注：病毒的高,、低致病性是指對人類而言,。

一不被重視的研究

雖然非典已經(jīng)過去了18年，賓夕法尼亞大學(xué)的Susan Weiss教授仍然對一個電話記憶猶新,。北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的Ralph Baric教授告訴她：“我的天,！是一種冠狀病毒！”

Weiss 博士和Baric博士是世界上最早研究冠狀病毒的一批科學(xué)家,。上世紀(jì)80年代初，他們開始研究一種鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus ,，MHV）,，這種病毒能感染小鼠，根據(jù)感染方式不同,，它可以導(dǎo)致肝炎或腦炎,。MHV不能感染人，可以作為一種模式病毒用來研究冠狀病毒,。2002年,，Baric和Weiss合作建立了世界上第一個以片段組裝為基礎(chǔ)的鼠肝炎病毒反向遺傳系統(tǒng)，依靠這套系統(tǒng),，科學(xué)家可以對病毒基因組進(jìn)行遺傳操作,，以研究病毒的致病機(jī)理[2]。

科學(xué)研究是需要經(jīng)費的,，即便是取得了這樣的重要進(jìn)展,，Baric依然舉步維艱，申請經(jīng)費屢次被駁回——沒有資助，意味著他的研究無法開展了,。我們可以腦補一下經(jīng)費申請的審議過程：“這種病毒重要嗎”“不重要”“它能感染人嗎”“不能”“那你研究它干什么”“……”回憶起這段艱難的時刻,，Baric說，他欲哭無淚,，坐在辦公室開始思考未來的職業(yè)道路,，如果必須要放棄鐘愛的科研事業(yè)，他會考慮去做一個救生員或游泳教練,。然而,，非典的暴發(fā)改變了他的命運。當(dāng)?shù)弥@場傳染病的罪魁禍?zhǔn)资枪跔畈《镜臅r候,，他給Weiss打了電話,，于是就出現(xiàn)了本節(jié)開頭的那一幕。

基礎(chǔ)研究看似毫無用處,，但是MHV的研究為后來發(fā)現(xiàn)和鑒定出“非典是由冠狀病毒導(dǎo)致的”提供了非常好的科學(xué)基礎(chǔ),。如果沒有早先看似無用的MHV的研究，人類無法得知冠狀病毒是什么樣子的,，也就無法根據(jù)電鏡結(jié)果判斷出非典是一種冠狀病毒導(dǎo)致的疾病,。

圖1A冠狀病毒顆粒示意圖；B冠狀病毒在電子顯微鏡下的形態(tài),。（來源：美國CDC網(wǎng)站）

冠狀病毒的名字源自于它的形態(tài)：在電子顯微鏡下,，這種病毒顆粒看起來像一頂王冠,。以形態(tài)得名的病毒還有輪狀病毒,、杯狀病毒等。冠狀病毒屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科 （Coronaviridae）,。冠狀病毒科病毒含有四個病毒屬,，分別為 Alphacoronavirus， Betacoronavirus,， Deltacoronavirus以及 Gammacoronavirus,。高致病性的冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV，以及用于研究冠狀病毒分子病毒學(xué)的模式病毒MHV均屬于Betacoronavirus,。這種病毒的基因組是一條單股正鏈RNA,，長度約為30，0000個核酸,，屬于基因組最大的RNA病毒之一,。這個基因組既可以作為信使RNA（mRNA）翻譯成蛋白質(zhì)，也可以作為模版合成負(fù)鏈RNA,。不同于很多正鏈RNA病毒,，套式病毒目的病毒以基因組為模版合成亞基因組負(fù)鏈RNA（subgenomic RNA）,，然后再以亞基因組負(fù)鏈RNA為模版合成亞基因組正鏈RNA，它們可以做為信使RNA翻譯成病毒的各種蛋白質(zhì)[2],。

圖2,。鼠肝炎病毒的基因組。（引自ViralZone網(wǎng)站）

二SARS病毒

severe acute respiratory syndrome coronavirus （SARS-CoV）

說起非典,，會勾起不少人的回憶,。大概2002年底到2003年初，一種傳染性的肺炎悄無聲息地在廣東開始傳播,。很快,，這種傳染性肺炎就傳播到了中國的多個省份。由于在本地?zé)o法治愈,，一些病人從中國其他省份來到北京尋求治療,。在幾個月時間內(nèi)，這種疾病就傳播至臺灣,、新加坡,、越南、泰國,、馬來西亞,、印尼、加拿大,、澳大利亞,、俄羅斯、巴西,、法國,、英國、西班牙,、波蘭,、德國、瑞典,、芬蘭、南非等多個國家和地區(qū)[3],。世界衛(wèi)生組織把這種肺炎稱為急性呼吸窘迫綜合癥（severe acute respiratory syndrome （SARS） ）,，香港媒體把這種傳染病音譯為沙斯，坊間傳言,，中國大陸人士認(rèn)為“沙斯”和“殺死”音同,，因此最終定名為非典型性肺炎，簡稱非典,。

醫(yī)生注意到,，非典可以通過飛沫傳播，病人咳嗽或打噴嚏，可以向空氣中釋放大量攜帶病原體的飛沫,，并通過呼吸道傳染給健康人群,，因此非常容易出現(xiàn)聚集性感染，并給醫(yī)護(hù)人員帶來很高的感染風(fēng)險,。非典的暴發(fā)成為一個舉世矚目的大事件,，美國時代周刊（亞洲）有一期的封面是一個中國國旗為背景的胸透圖片。中國缺乏應(yīng)對大規(guī)模呼吸道傳染病的經(jīng)驗,，加之病例在急劇增加,，非典在中國有燎原之勢，許多海外媒體認(rèn)為中國的應(yīng)對緩慢,，信息發(fā)布不及時,。一時間，諸如“中國向世界輸出傳染病”“世界應(yīng)該隔離中國”的論調(diào)甚囂塵上,。更雪上加霜的是,，中國的病毒性傳染病研究比較薄弱，而人類對冠狀病毒知之甚少,，給鑒定病原體帶來不少困難,。

圖3《時代周刊》亞洲封面。（引自時代網(wǎng)站）

01

發(fā)現(xiàn)病原體

找到非典的病原體意義重大,，診斷,、治療及預(yù)防都靠它指明道路。所謂對癥下藥,，只有知道了病因才有可能找到有效的治療方案,。在非典的起源地，廣東省的醫(yī)生和科學(xué)家試圖找到導(dǎo)致非典的元兇,，他們排除了鼠疫,、禽流感、炭疽等常見病原體,，但是沒有成功分離到細(xì)菌或病毒,。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，對病人使用抗生素治療沒有效果,，他們懷疑病原體是一種病毒,，而不是細(xì)菌，抗生素可以殺死細(xì)菌,，對病毒卻是無效的,。

中國疾控中心從廣東省取得病人的病理學(xué)樣本后，想通過電鏡來鑒別出可能的病原體,。當(dāng)時,，中國電鏡領(lǐng)域一位權(quán)威微生物學(xué)家所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)病人組織的電鏡圖像中顯示出清晰的支原體形態(tài),，據(jù)此推斷這種肺炎可能是衣原體導(dǎo)致的[4，5],。2003年2月18日,，中央電視臺及新華社向公眾發(fā)布消息，稱中國科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致非典的病原體是一種衣原體,，不是難以對付的病毒,。我們已經(jīng)無從得知，為什么中央電視臺和新華社會匆忙發(fā)布一條未經(jīng)仔細(xì)檢驗的信息,。根據(jù)《科學(xué)》雜志（Science）2003年7月的報道,，時任中國科學(xué)院副院長的陳竺院士對《科學(xué)》雜志說“他們阻止別的專家對此發(fā)表意見”[6]。央視和新華社的結(jié)論出來之后,，有些廣東的科學(xué)家和醫(yī)生對此結(jié)論持有懷疑態(tài)度,，這其中最著名的代表就是工程院院士鐘南山[4，5],。他堅持認(rèn)為導(dǎo)致非典的是一種病毒,，質(zhì)疑央視和新華社發(fā)布的結(jié)論，如果是衣原體,，抗生素治療應(yīng)該是有效的,，而臨床經(jīng)驗表明抗生素治療無效[5]。其間還有香港中文大學(xué)發(fā)布新聞,，認(rèn)為非典的病原體是一種副黏病毒[5],。

與此同時，全世界其他地區(qū)的科學(xué)家也加入了尋找病原體的大軍,。2003年3月25日,，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Malik Peiris 教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊與香港其他醫(yī)院與科研機(jī)構(gòu)合作向世界衛(wèi)生組織報告，并向媒體通報,，他們在在香港病人的樣品中分離并檢測到了冠狀病毒,，并將研究報告發(fā)布表在了2003年4月份出版的著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，隨后德國,、美國,、加拿大的科學(xué)家也發(fā)表了他們的研究結(jié)果，他們得出了與香港科學(xué)家類似的結(jié)論,，導(dǎo)致非典的病原體可能是一種冠狀病毒[1,， 7]。

為什么科學(xué)家這么謹(jǐn)慎,？為什么鑒定一個疾病的病原體這么困難,？這就要回到科赫法則了（Koch postulates,，也稱柯赫準(zhǔn)則）——這一法則被譽為判斷一種傳染病病原體的“理想黃金法則”,。舉個例子,，比如一個人今天吃了一根胡蘿卜，第二天他感冒了,，然后就推導(dǎo)出吃胡蘿卜導(dǎo)致感冒,，聽起來是不是挺可笑的？同樣的道理,，傳染病的病原體甄別也是一樣的：一個人得了非典,，會在他體內(nèi)檢測到多種病原體，又因為并發(fā)感染并不少見,，所以即使從病人體內(nèi)檢測到了衣原體,，也不能100%確定是衣原體感染導(dǎo)致了肺炎。19世紀(jì)的德國微生物學(xué)家科赫（Robert Koch）在研究細(xì)菌感染的過程中,，提出了一套準(zhǔn)則來判斷一種細(xì)菌是否是導(dǎo)致一種疾病的病原體：

科赫法則

如果進(jìn)行了上述4個步驟,，并得到確實的證明，就可以確認(rèn)該生物即為該病害的病原體,。

如果將科赫法則套用到非典的病原體鑒別上,，就需要滿足：

1）從非典患者中檢測到了SARS病毒，而SARS病毒在健康患者中不存在,；

2）能夠從患者體內(nèi)分離出SARS病毒,，而且可以在體外培養(yǎng)。

3）把分離到的SARS病毒接種給健康的人,，會導(dǎo)致非典,；

4）從發(fā)病的接種患者體內(nèi)再次分離到SARS病毒。

由此可見,，科赫法則是非常理想化和苛刻的,，很多實際情況并不能完全滿足科赫法則。我們不能夠拿活人去做實驗接種SARS病毒,，看健康人感染了病毒會不會得非典,。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一種替代的方法：一般而言,，病毒感染人,，會激發(fā)人體產(chǎn)生中和這種病毒的抗體（抗體反應(yīng)比較特異），如果用非典病人的血清稀釋4倍以上,，還可以中和分離出來的SARS病毒,，基本上就能夠認(rèn)定是SARS病毒導(dǎo)致了非典。

如果按照這個法則,，我們可以看到,，中國疾控中心發(fā)布的結(jié)果問題出在哪里：該結(jié)果滿足了第一條，通過電鏡,，在數(shù)個非典病人的樣品中發(fā)現(xiàn)了衣原體,。但是,，就像上面所舉的例子，在病人體內(nèi)檢測到衣原體并不能100%意味著病人的癥狀是感染衣原體導(dǎo)致的,。對比來看,，Malik Peiris教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊從非典病人體內(nèi)分離到了病毒，用電鏡發(fā)現(xiàn)這是一種冠狀病毒,，然后用核酸檢測的方式,，發(fā)現(xiàn)50個非典病人中，有45個呈SARS病毒核酸陽性,。這就為確認(rèn)SARS病毒是非典病原體打下了堅實的實驗基礎(chǔ)[1,， 7]。后來Ralph Baric教授實驗室建立了SARS病毒的小鼠感染模型,，把SARS病毒接種到健康小鼠身上,，健康小鼠會出現(xiàn)跟人類似的非典癥狀，然后又可以從新感染的小鼠肺部分離到SARS病毒[8],。他們的做法基本上完全滿足了科赫法則的條件,。

中國科學(xué)家在當(dāng)時完全沒有能力鑒定出SARS病毒是非典的病原體嗎？答案是否定的,。中國大陸有科學(xué)家早于香港科學(xué)家分離鑒定了SARS病毒,。根據(jù)《科學(xué)》雜志報道，2003年2月14日,，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的楊瑞馥和朱慶余研究員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊從廣東拿到了病人樣品,，22日從樣品中分離到了病毒，26日通過電鏡觀察,，他們發(fā)現(xiàn)這種病毒是一種冠狀病毒,。通過病人的血清中和實驗，后續(xù)的工作發(fā)現(xiàn),，非典病人血清可以中和分離到的病毒,。報道稱，由于楊瑞馥團(tuán)隊只有少量的病人血清,，所以他們不敢斷言這種冠狀病毒就是導(dǎo)致非典的病原體,，楊瑞馥覺得沒有足夠的信心去挑戰(zhàn)一個知名權(quán)威做出的鑒定結(jié)果[6]。在此期間,，華大基因（中國科學(xué)院基因組研究所）試圖參與發(fā)現(xiàn)病原體的研究,，但是不能夠得到病人樣品[6]。

從SARS病毒的發(fā)現(xiàn)過程來看,，信息公開,，協(xié)同合作至關(guān)重要。假如軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以有更多樣品，他們有很大可能早先發(fā)現(xiàn)并確定病原體,?；蛘撸A大基因如果能夠拿到樣品,，他們也可以為病原體鑒定做出貢獻(xiàn)。遺憾的是,，不知道出于什么原因,，他們都無法拿到（足夠多的）樣品。還有一點非常重要,，就是不要匆忙發(fā)布一個影響巨大的結(jié)果,。顯然，中國疾控中心的科學(xué)家們在鑒定非典病原體時沒有很好的遵循科赫法則,，以致給出了一個錯誤的結(jié)果,。這個錯誤結(jié)論所引發(fā)的后果，就是全國各個醫(yī)院都根據(jù)這個結(jié)果,，按照衣原體感染的治療方法來治療非典病人[5],。

鑒定出病原體之后，病毒的傳播途徑也搞清楚了：通過飛沫傳播,。隨后,，中國政府改進(jìn)了信息采集和通報機(jī)制，努力做到疫情信息的準(zhǔn)確公開透明,。這讓許多謠言失去了傳播的溫床,，更增強(qiáng)了民眾對控制疫情的信心。解放軍在北京小湯山建立野戰(zhàn)級別的醫(yī)院,，集中收治在北京的患者,。經(jīng)過廣大醫(yī)務(wù)人員的不懈努力，2003年7月,，世界衛(wèi)生組織將中國大陸從非典疫區(qū)中除名,。在此次疫情控制中，有超過100名醫(yī)護(hù)人員感染,，其中35人殉職[9],。

02

后續(xù)研究進(jìn)展

非典疫情結(jié)束之后，在臺灣,、新加坡和中國大陸又出現(xiàn)4次實驗室感染事故[10],。幸好控制及時，才沒有造成大規(guī)模暴發(fā),。出現(xiàn)實驗室感染之后,，中國大陸停止了SARS病毒的研究工作。世界上還有為數(shù)不多的實驗室繼續(xù)從事活病毒的研究工作,，主要集中在美國和歐洲,。

現(xiàn)今擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所研究員的李文輝,，2003年在美國工作期間與其合作者發(fā)現(xiàn)了SARS病毒感染宿主所使用受體ACE2蛋白，后來的研究又發(fā)現(xiàn)一些類似于SARS的冠狀病毒也使用同樣的受體,，這些發(fā)現(xiàn)為研究病毒的跨物種傳播起到了重要的作用[11,，12]。

同年,，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的Ralph Baric教授實驗室利用建立MHV反向遺傳系統(tǒng)的經(jīng)驗,，迅速建立了SARS病毒的反向遺傳系統(tǒng)，為研究病毒的復(fù)制感染等提供了強(qiáng)大的分子病毒學(xué)平臺[2],。

荷蘭科學(xué)家Osterhaus帶領(lǐng)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),，家貓和雪貂都可以感染和傳播SARS病毒。2004年在中科院生物物理研究所和清華大學(xué)工作的饒子和院士帶領(lǐng)的團(tuán)隊,，解析出病毒最主要的結(jié)構(gòu)蛋白Spike的部分晶體結(jié)構(gòu),。也是在2004年，瑞士科學(xué)家Antoniao Lanzavecchia帶領(lǐng)的團(tuán)隊,，利用當(dāng)時最新的B細(xì)胞永生化及抗體技術(shù),，從康復(fù)的非典病人的B細(xì)胞中克隆到了能夠中和SARS病毒感染的人源抗體，這種抗體為應(yīng)對將來的SARS病毒感染提供了可行的治療方法,。2007年,，美國NIH 的Kanta Subbarao團(tuán)隊與Ralph Baric 團(tuán)隊合作建立了SARS病毒的小鼠感染模型，為研究病毒的致病機(jī)理提供了重要的感染模型[8,， 13],。

這些都是SARS病毒研究領(lǐng)域的里程碑式的成就。預(yù)防病毒性傳染病最有效的方法是疫苗,，雖然科學(xué)家們研發(fā)了各種疫苗,，但是沒有一種疫苗最終成為產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。這其中最重要的原因還是經(jīng)濟(jì)因素,，從制藥公司的角度,，他們不太可能愿意投入巨額資金去研發(fā)一種看起來市場前景不大的疫苗。在這次疫情之后,，SARS病毒再也沒有大規(guī)模傳播,，除個別實驗室有后續(xù)偶發(fā)感染外，再不見其他報告,，曾肆虐一時的可怕病毒,，就這樣消失在公眾的視線當(dāng)中。

03

追蹤溯源

但科學(xué)家們?nèi)耘f關(guān)心這個問題：SARS病毒是從哪里來的,？是從哪一個物種傳播給了人類,？

病原體的宿主，大體可分為三類：

天然宿主：是指天然攜帶某種病原體的宿主，病原體可以在宿主體內(nèi)維持復(fù)制,，但是不會導(dǎo)致宿主發(fā)病,，并且能夠向其他物種傳播這種病原體。

中間宿主：是指天然不攜帶某種病原體,，但是可以被天然宿主攜帶的病原體感染,，并可以向其他物種傳播病原體的宿主。

終末宿主：可以被天然宿主或中間宿主攜帶的病原體感染,，但是不會向其他物種傳播這種病原體的宿主,。

在追蹤SARS病毒來源的過程中，人們最先懷疑果子貍是病毒的最初來源,，因為初始病例大多數(shù)有接觸過果子貍的經(jīng)歷，科研人員從野生動物市場上的果子貍體內(nèi)檢測到了SARS病毒的核酸,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),，果子貍跟人一樣，被SARS病毒感染后會患病,。更大規(guī)模的篩查發(fā)現(xiàn),，果子貍養(yǎng)殖場的果子貍和野外生活的果子貍都沒有感染過SARS病毒[14]。這些結(jié)果表明,，果子貍很可能是一種中間宿主,，它并非SARS病毒的源頭。人們也并不能排除這么一種可能性：野生動物市場的果子貍是被人類傳染的,，而不是它們把病毒傳染給人類的,。

時間推到1995年，科學(xué)家在澳大利亞發(fā)現(xiàn)了一種可以感染馬和人的病毒：Hendra病毒,。這是一種極其致命的病毒,，被列為最高生物安全等級的四級病原體，跟大家更熟知的埃博拉病毒一個等級,。1996年,，澳大利亞通過物種血清篩查，發(fā)現(xiàn)一種蝙蝠的血清可以中和Hendra病毒,。這項結(jié)果提示,，蝙蝠可能感染過這種病毒。2000年,，澳大利亞的科學(xué)家終于在蝙蝠體內(nèi)分離到了這種病毒,，最終蝙蝠被認(rèn)定為Hendra病毒的天然宿主。不久之后,，另一種極其致命的病毒——尼帕病毒——也被認(rèn)為是由蝙蝠攜帶和傳播的,。科學(xué)家有理由懷疑，冠狀病毒也有可能是由蝙蝠攜帶傳播的[15],。

2005年,，中科院動物所張樹義研究員與武漢病毒所研究員石正麗以及澳大利亞的王林發(fā)教授合作在《科學(xué)》雜志發(fā)表的論文稱，在蝙蝠體內(nèi)檢測到一種類似于SARS病毒的冠狀病毒的核酸,，但是并沒有分離到病毒[16],。隨后的幾年里，石正麗團(tuán)隊在這個領(lǐng)域不斷突破,，2013年,，她帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《自然》雜志發(fā)表一項研究，在云南的一個蝙蝠棲息洞中,，科學(xué)家在菊頭蝠的糞便中分離到一株類似于SARS病毒的活病毒,，這種新分離的病毒與已知的SARS病毒具有高度同源性，可以利用ACE2蛋白做為受體感染人的細(xì)胞[11],。這項研究清晰地揭示了SARS病毒的來源,，石正麗教授的團(tuán)隊在這個地區(qū)的蝙蝠種群中檢測到了組裝SARS病毒所需要的所有基因[17]。他們推斷,，SARS病毒很大可能是由感染蝙蝠的各種“類SARS病毒”重組而來,，在偶然的情況下，果子貍感染了這種病毒,，病毒在果子貍體內(nèi)進(jìn)行了復(fù)制與進(jìn)化,，通過被人捕獵的方式最終把病毒傳播給了人類[18]。

三中東呼吸道病毒

Middle East respiratory syndrome coronavirus （MERS-CoV）

SARS病毒消失接近10年之后,，大約在2012年,，一種未知原因的肺炎在中東地區(qū)出現(xiàn)，同年9月,，沙特阿拉伯和荷蘭科學(xué)家合作,，在沙特一個因急性肺炎死亡的病人樣品中分離到一種冠狀病毒，起初這種病毒被命名為HCoV-EMC （得名于發(fā)現(xiàn)這個病毒的荷蘭 Erasmus Medical Center） ,，后來WHO以它的流行起源地中東來正式命名這種病毒為“中東呼吸道病毒”（MERS病毒）[19],。通過序列分析，科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，這種病毒在進(jìn)化上與此前發(fā)現(xiàn)的蝙蝠相關(guān)的冠狀病毒（HKU4,、HKU5，由香港大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和鑒定）有高度同源性,。他們發(fā)現(xiàn)這種病毒導(dǎo)致的疾病癥狀與2003年爆發(fā)的SARS 病毒非常相似[19],。

圖4冠狀病毒從動物到人的傳播示意圖。

起初,，由于這種疾病在中東只有零星的感染病例,，并未出現(xiàn)大規(guī)模流行,，醫(yī)生和疾病控制部門認(rèn)為MERS病毒人傳人的概率較低，不會像SARS病毒那樣極易形成密集感染[20],。然而,，2015年，一個韓國人去中東地區(qū)旅行回到韓國后被診斷為MERS,，在不長的時間里,，這一個病人直接或間接導(dǎo)致了186人感染[20]。這個例子說明,，冠狀病毒的人際傳播是不可忽視的風(fēng)險,。從WHO網(wǎng)站統(tǒng)計的結(jié)果來看，截至2019年11月,，全世界共有27個國家或地區(qū)發(fā)現(xiàn)了MERS病毒感染病例,，病患人數(shù)達(dá)到2494例，死亡858例,。由此看來MERS病毒導(dǎo)致的死亡率約為30%,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SARS病毒10%的患者死亡率。

而且,，不像SARS病毒在2013年消失之后,，除中國在2014年出現(xiàn)過少量實驗室感染之外,，再也沒有人感染SARS病毒的病例出現(xiàn),，MERS病毒的感染則是一直以一種低流行度在中東地區(qū)傳播，偶然有感染MERS病毒的病例通過國際旅行將病毒帶入其他地區(qū)[20],。2015年5月,，一位韓國感染者來到中國，成為中國第一位輸入性病例[20],。中國積極地應(yīng)對了這次輸入性病例可能帶來的風(fēng)險,，隔離了患者，并密切觀察了38名接觸者,，成功阻斷了病毒在中國的傳播,。

與SARS病毒類似，MERS病毒也是由動物傳播給人的,。許多患者都有接觸駱駝或食用駱駝制品的經(jīng)歷,。2013年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在中東和北非地區(qū)的駱駝有相當(dāng)一部分比例呈現(xiàn)抗MERS病毒血清陽性,，說明這些駱駝都感染過MERS病毒,。2014年，科學(xué)家從駱駝樣品中分離出了MERS病毒,，證實了這種感染的持續(xù)存在,；駱駝感染的MERS病毒和從人的樣品中分離到的病毒高度同源,，說明了駱駝是向人傳播的一種中間宿主[21]。

由于之前中國科學(xué)家已經(jīng)證實蝙蝠是SARS病毒的來源,，這一次科學(xué)家也試圖在中東和北非的蝙蝠中尋找MERS病毒,。也是在2014年，科學(xué)家在南非的一種蝙蝠糞便中檢測到一種與人感染的MERS病毒高度同源的冠狀病毒,，這種病毒被認(rèn)為是目前流行毒株的早期祖先株[22],。由此看來，SARS的研究為追蹤研究MERS帶來了很好的基礎(chǔ),，讓科學(xué)家沒有像早期研究SARS那樣經(jīng)歷諸多困惑和難題,，這是科學(xué)進(jìn)步帶來的。由于MERS病毒通過駱駝傳播,，駱駝在中東和北非屬于重要的經(jīng)濟(jì)動物,，時至今日，病毒還在以低流行度傳播著,，因此有必要研發(fā)一種MERS病毒疫苗,。

四新型冠狀病毒2019

（2019-nCoronavirus）

2019年底，武漢市衛(wèi)生健康委員會向當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)下發(fā)了一份“關(guān)于報送不明原因肺炎救治情況的緊急通知”的紅頭文件,。隨后,，媒體相繼跟進(jìn)報道，更多細(xì)節(jié)逐漸曝出,。據(jù)報道,，當(dāng)時所有已知病例都跟武漢華南海鮮市場有關(guān)，他們要么是市場工作人員,，要么是經(jīng)常去市場采購的人員,。后又有報道稱，這個市場不僅僅賣水產(chǎn)品,，也存在一些野生動物交易,。這一未經(jīng)證實的細(xì)節(jié)留給人們許多想象的空間。因為,，目前還沒有發(fā)生過水產(chǎn)品向人傳播肺炎的案例,，而SASR病毒一直被認(rèn)為是從蝙蝠傳播到野生果子貍，然后傳播給人的,。如果事發(fā)的武漢海鮮市場存在野生動物交易,，就存在野生動物攜帶某種病原體傳播給人的可能性。

圖52019年12月30日起在網(wǎng)上流傳的武漢衛(wèi)健委紅頭文件,。

2020年1月9日,，以中國疾控中心徐建國教授為組長的團(tuán)隊通過央視向公眾發(fā)布了不明原因肺炎的最近研究進(jìn)展。他表示,，其團(tuán)隊于1月7日從一個病人樣品中分離到了一種冠狀病毒,，這一結(jié)果通過電鏡的病毒形態(tài)觀察和病毒基因組測序結(jié)果得到了驗證,。研究人員從15名被診斷為不明原因肺炎的患者樣品中檢測到了新型冠狀病毒的核酸，由此進(jìn)一步證實了科學(xué)家們的發(fā)現(xiàn),。此前,，醫(yī)生和科學(xué)家認(rèn)為這是一種病毒性肺炎，而武漢和北京的團(tuán)隊排除了是SARS,、MERS,、禽流感等已知病毒的可能性。通過序列分析,，徐建國團(tuán)隊的科學(xué)家認(rèn)為這是一種新型的冠狀病毒,，這種病毒跟此前已經(jīng)分離到的蝙蝠攜帶的類SARS病毒有較高的同源性[23]。

1月10日,，參與病原體分離鑒定的復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生中心的張永振教授團(tuán)隊在virological.org網(wǎng)站上發(fā)布了病毒的全基因組序列,，得到國際社會一致贊揚。及時分享病毒基因組序列對全世界的科學(xué)家和公共衛(wèi)生組織來說至關(guān)重要,，可以迅速推進(jìn)研究,，為診斷試劑的研發(fā)和病毒致病性研究提供重要的材料和依據(jù)。據(jù)《科學(xué)》網(wǎng)站報道,，在中國科學(xué)家公布病毒基因組序列的同一天,， Ralph Baric教授實驗室就開始著手構(gòu)建新型冠狀病毒反向遺傳系統(tǒng)的工作，這種系統(tǒng)可以讓科學(xué)家用已經(jīng)發(fā)布的序列,，通過全基因組人工合成的方式在實驗室把新型冠狀病毒培養(yǎng)出來,，而不需要從中國或其他國家進(jìn)口活病毒。這省去了繁瑣的行政程序,，還可以讓科學(xué)家用這種系統(tǒng)進(jìn)行遺傳操作來研究病毒的致病性以及研發(fā)一種疫苗[24],。

據(jù)紐約時報報道,，美國從1月17和18日起,，已開始篩查從紐約、舊金山和洛杉磯入境的來自武漢的游客,。路透社援引自世界衛(wèi)生組織的報告稱,，新型冠狀病毒存在人傳人的可能，有家庭聚集性感染出現(xiàn),。因此,，防控還是一項非常緊要的任務(wù)。冠狀病毒作為一種RNA病毒,，雖然病毒基因組復(fù)制的保真度相對較高,，但是也不能排除在病毒與宿主相互作用中出現(xiàn)毒力和傳播能力更強(qiáng)的毒株。

SARS病毒和MERS病毒的數(shù)據(jù)來自于WHO,；新型冠狀病毒數(shù)據(jù)來自武漢衛(wèi)健委通告（截至2020年1月19日22時）,。MERS病毒的天然宿主是一種蝙蝠,，具體物種尚需更多研究。

到目前為止,，這種新病毒還有幾大疑惑待解：

病毒會通過氣溶膠和飛沫傳播嗎,？

是什么動物把病毒傳播給了人？

蝙蝠是新型冠狀病毒的天然宿主嗎,？

這種新型病毒的傳播途徑是不是也是像SARS和MERS一樣,，從蝙蝠傳播到新物種然后再傳染給人的？

病毒是利用什么受體感染宿主細(xì)胞的,？

回答這些問題,，對疾病防控至關(guān)重要，我們期待中外科學(xué)家能夠解開這些謎團(tuán),。

五應(yīng)對新發(fā)傳染病

20世紀(jì)末,，人類在澳大利亞和東南亞分別發(fā)現(xiàn)過兩種非常致命的病毒，Hendra和尼帕病毒,。進(jìn)入21世紀(jì),，冠狀病毒成為人類健康的新威脅。SARS,、MERS和新型冠狀病毒的暴發(fā),，說明新發(fā)傳染病的持續(xù)性出現(xiàn)已經(jīng)成為常態(tài)。而已知的非常致命的埃博拉病毒,，自2013年在西非地區(qū)肆虐后,，已經(jīng)導(dǎo)致2萬多人感染，1萬多人死亡,。非常相似的是,，除尚待研究的新型冠狀病毒，以上提到的這些疾病都是人畜共患病,，它們的天然宿主都是蝙蝠[25],。除了上述感染人的病毒，人類在2018年發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種對豬造成嚴(yán)重威脅的冠狀病毒SADS病毒,，而SADS病毒的源頭也是蝙蝠[26],。持續(xù)的從蝙蝠到人和家畜的病毒傳播不是偶然的——隨著人口的不斷增加，人為的自然環(huán)境破壞日趨嚴(yán)重,，蝙蝠的棲息地遭到破壞,，這些都可能是蝙蝠向其他物種傳播病毒的原因。

蝙蝠何以成為“百毒之王”,？蝙蝠如何耐受對人高致病性的病原體,？這些病原體如何影響了蝙蝠的進(jìn)化？這是科學(xué)家很想知道答案的幾個大問題,。蝙蝠是世界上種群最大的哺乳動物,，也是唯一一種具有飛行能力的哺乳動物,。需要知道的是，不同種群的蝙蝠會攜帶各種高致病病原體,。例如,，SARS病毒的天然宿主是菊頭蝠，MERS病毒的天然宿主是另一種蝙蝠,，而類似于埃博拉病毒的馬爾堡病毒,，其宿主是埃及果蝠[25]。

早先在澳大利亞從事研究工作,，現(xiàn)就職于杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的王林發(fā)教授是研究“蝙蝠作為病毒傳播載體”的先驅(qū),，他的研究主要集中于黑果蝠（black fruit bats），這種蝙蝠可以傳播Hendra病毒,。他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),，黑果蝠cGAS-STING（識別細(xì)胞質(zhì)DNA以產(chǎn)生抗病原的干擾素）的系統(tǒng)不如人的系統(tǒng)效率高，而一個重要的炎癥小體同路蛋白AIM2,，在蝙蝠群體中是缺失的,。與此同時，蝙蝠的細(xì)胞能通過高表達(dá)熱休克蛋白,，提高細(xì)胞對高體溫的耐受性,。一般而言，哺乳動物的干擾素表達(dá)是受到嚴(yán)格調(diào)控的,，而王林發(fā)教授的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),，果蝠存在著一些持續(xù)性表達(dá)的干擾素基因[27]。這些特征都賦予蝙蝠獨特的免疫性能,。這些獨特的性能與蝙蝠是“很多高致病性的病原體的天然宿主”究竟有多大程度的關(guān)聯(lián),，還需要更進(jìn)一步的研究。

人類該如何應(yīng)對新發(fā)傳染??？

在政府層面：首先，人類要學(xué)會尊重自然,，保護(hù)環(huán)境,，保護(hù)蝙蝠的棲息地不受破壞,，減少人群和家畜跟蝙蝠接觸的機(jī)會,，加強(qiáng)立法和執(zhí)法來禁止野生動物貿(mào)易。其次,，疾病暴發(fā)時,，增強(qiáng)疫情信息的透明度可信度和及時性，加強(qiáng)國內(nèi)和國際合作,，利用各種資源來鑒別病原體,，讓國際社會共同參與,。第三，加強(qiáng)對傳染病的基礎(chǔ)研究的資助力度,，增進(jìn)人類對病毒的認(rèn)識,。

在研究層面：首先，可以考慮建立團(tuán)隊,，對野生動物資源和家畜進(jìn)行全國范圍內(nèi)的常態(tài)化,，周期性的病原體檢測和篩查，做好早期的防范和預(yù)警工作,。其次,，允許科學(xué)家進(jìn)行已知病毒的增強(qiáng)毒力或增強(qiáng)傳播能力的探索性研究。第三,，建立新發(fā)傳染病的疫苗技術(shù)儲備,，為應(yīng)對新發(fā)傳染病及時提供預(yù)防手段。