原標(biāo)題：對(duì)抗新型冠狀病毒,，能從抗擊非典中汲取什么經(jīng)驗(yàn),？

疫情暴發(fā)時(shí)，增強(qiáng)疫情信息的透明度,、可信度和及時(shí)性,，加強(qiáng)國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作，利用各種資源來(lái)鑒別病原體,，讓國(guó)際社會(huì)共同參與——這是SARS給我們留下的寶貴教訓(xùn),。

2019年末，武漢暴發(fā)“不明原因肺炎”,。2020年1月9日,，以中國(guó)疾控中心徐建國(guó)院士為首的團(tuán)隊(duì)向公眾發(fā)布消息稱，在武漢的不明原因肺炎患者體內(nèi)分離并檢測(cè)到了一種新型冠狀病毒,。發(fā)稿時(shí)的最新數(shù)據(jù)顯示,，截至1月19日22時(shí)，武漢累計(jì)報(bào)告新型冠狀病毒感染的肺炎病例198例,，其中治愈25例,，死亡3例。

經(jīng)歷過(guò)2003年非典疫情的人對(duì)冠狀病毒不會(huì)陌生,。那場(chǎng)可怕傳染病的病原體正是一種冠狀病毒,。如今，與SARS病毒相近的新型冠狀病毒在中國(guó)大陸卷土重來(lái),，我們應(yīng)該怎樣應(yīng)對(duì),？本世紀(jì)以來(lái)，高致病性冠狀病毒在人類社會(huì)已出現(xiàn)三次暴發(fā)（SARS,、MERS以及本次不明肺炎）,，過(guò)往的防疫戰(zhàn)斗能帶給我們什么樣的啟示，我們?cè)撛鯓佣蛇^(guò)眼前的疫情,？

“疾如風(fēng),，徐如林，侵掠如火,，不動(dòng)如山,。”軍事家孫子這樣描述一支強(qiáng)大的軍隊(duì),。

疾和病組成疾病,。疾，在漢語(yǔ)中也有快的意思,。用“疾如風(fēng)”“侵掠如火”來(lái)形容一場(chǎng)烈性傳染病的傳播擴(kuò)散是毫不夸張的,。

人類的歷史也是跟傳染病做斗爭(zhēng)的歷史,。天花、鼠疫,、流感,、艾滋病導(dǎo)致的死亡人口超過(guò)數(shù)億，也因此改變了人類歷史的進(jìn)程,。在此過(guò)程中,，高致病性*冠狀病毒（coronavirus）一直躲在不為人知的角落，從未在歷史記錄中留下大暴發(fā)的記錄,。在SARS病毒發(fā)現(xiàn)之前,，人類已知的冠狀病毒主要有兩種：TGEV （Transmissible gastroenteritis coronavirus） 是一種感染豬的病原體， IBV （Avian infectious bronchitis virus） 是一種感染家禽的病原體,。這兩種病毒在畜牧獸醫(yī)行業(yè)具有重要性,，但并不會(huì)感染人。會(huì)感染人的冠狀病毒,，如Coronavirus HCoV-OC43,、HCoV-229E，通常只會(huì)引起普通的感冒癥狀,，罕有引起嚴(yán)重疾病的報(bào)告,。因此，冠狀病毒研究未能得到重視,。在非典之后,，另有兩種低致病性冠狀病毒被發(fā)現(xiàn)，分別是 HCoV-NL63,、HCoV-HKU1,。還有兩種高致病性冠狀病毒，它們分別是2012年發(fā)現(xiàn)的中東呼吸道病毒 MERS-CoV和最近武漢暴發(fā)的新型冠狀病毒（WHO暫命名為2019-nCoronavirus）[1],。

*注：病毒的高,、低致病性是指對(duì)人類而言,。

一不被重視的研究

雖然非典已經(jīng)過(guò)去了18年,，賓夕法尼亞大學(xué)的Susan Weiss教授仍然對(duì)一個(gè)電話記憶猶新。北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的Ralph Baric教授告訴她：“我的天,！是一種冠狀病毒,！”

Weiss 博士和Baric博士是世界上最早研究冠狀病毒的一批科學(xué)家。上世紀(jì)80年代初,，他們開(kāi)始研究一種鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus ,，MHV），這種病毒能感染小鼠,，根據(jù)感染方式不同,，它可以導(dǎo)致肝炎或腦炎,。MHV不能感染人，可以作為一種模式病毒用來(lái)研究冠狀病毒,。2002年,，Baric和Weiss合作建立了世界上第一個(gè)以片段組裝為基礎(chǔ)的鼠肝炎病毒反向遺傳系統(tǒng)，依靠這套系統(tǒng),，科學(xué)家可以對(duì)病毒基因組進(jìn)行遺傳操作,，以研究病毒的致病機(jī)理[2]。

科學(xué)研究是需要經(jīng)費(fèi)的,，即便是取得了這樣的重要進(jìn)展,，Baric依然舉步維艱，申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)屢次被駁回——沒(méi)有資助,，意味著他的研究無(wú)法開(kāi)展了,。我們可以腦補(bǔ)一下經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)的審議過(guò)程：“這種病毒重要嗎”“不重要”“它能感染人嗎”“不能”“那你研究它干什么”“……”回憶起這段艱難的時(shí)刻，Baric說(shuō),，他欲哭無(wú)淚,，坐在辦公室開(kāi)始思考未來(lái)的職業(yè)道路，如果必須要放棄鐘愛(ài)的科研事業(yè),，他會(huì)考慮去做一個(gè)救生員或游泳教練,。然而，非典的暴發(fā)改變了他的命運(yùn),。當(dāng)?shù)弥@場(chǎng)傳染病的罪魁禍?zhǔn)资枪跔畈《镜臅r(shí)候,，他給Weiss打了電話，于是就出現(xiàn)了本節(jié)開(kāi)頭的那一幕,。

基礎(chǔ)研究看似毫無(wú)用處,，但是MHV的研究為后來(lái)發(fā)現(xiàn)和鑒定出“非典是由冠狀病毒導(dǎo)致的”提供了非常好的科學(xué)基礎(chǔ)。如果沒(méi)有早先看似無(wú)用的MHV的研究,，人類無(wú)法得知冠狀病毒是什么樣子的,，也就無(wú)法根據(jù)電鏡結(jié)果判斷出非典是一種冠狀病毒導(dǎo)致的疾病。

圖1A冠狀病毒顆粒示意圖,；B冠狀病毒在電子顯微鏡下的形態(tài),。（來(lái)源：美國(guó)CDC網(wǎng)站）

冠狀病毒的名字源自于它的形態(tài)：在電子顯微鏡下，這種病毒顆?？雌饋?lái)像一頂王冠,。以形態(tài)得名的病毒還有輪狀病毒、杯狀病毒等,。冠狀病毒屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科 （Coronaviridae）,。冠狀病毒科病毒含有四個(gè)病毒屬，分別為 Alphacoronavirus， Betacoronavirus,， Deltacoronavirus以及 Gammacoronavirus,。高致病性的冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV，以及用于研究冠狀病毒分子病毒學(xué)的模式病毒MHV均屬于Betacoronavirus,。這種病毒的基因組是一條單股正鏈RNA,，長(zhǎng)度約為30，0000個(gè)核酸,，屬于基因組最大的RNA病毒之一,。這個(gè)基因組既可以作為信使RNA（mRNA）翻譯成蛋白質(zhì)，也可以作為模版合成負(fù)鏈RNA,。不同于很多正鏈RNA病毒,，套式病毒目的病毒以基因組為模版合成亞基因組負(fù)鏈RNA（subgenomic RNA），然后再以亞基因組負(fù)鏈RNA為模版合成亞基因組正鏈RNA,，它們可以做為信使RNA翻譯成病毒的各種蛋白質(zhì)[2],。

圖2。鼠肝炎病毒的基因組,。（引自ViralZone網(wǎng)站）

二SARS病毒

severe acute respiratory syndrome coronavirus （SARS-CoV）

說(shuō)起非典,，會(huì)勾起不少人的回憶。大概2002年底到2003年初,，一種傳染性的肺炎悄無(wú)聲息地在廣東開(kāi)始傳播,。很快，這種傳染性肺炎就傳播到了中國(guó)的多個(gè)省份,。由于在本地?zé)o法治愈,，一些病人從中國(guó)其他省份來(lái)到北京尋求治療。在幾個(gè)月時(shí)間內(nèi),，這種疾病就傳播至臺(tái)灣,、新加坡、越南,、泰國(guó),、馬來(lái)西亞、印尼,、加拿大,、澳大利亞、俄羅斯,、巴西,、法國(guó),、英國(guó),、西班牙、波蘭、德國(guó),、瑞典,、芬蘭、南非等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)[3],。世界衛(wèi)生組織把這種肺炎稱為急性呼吸窘迫綜合癥（severe acute respiratory syndrome （SARS） ）,，香港媒體把這種傳染病音譯為沙斯，坊間傳言,，中國(guó)大陸人士認(rèn)為“沙斯”和“殺死”音同,，因此最終定名為非典型性肺炎，簡(jiǎn)稱非典,。

醫(yī)生注意到,，非典可以通過(guò)飛沫傳播，病人咳嗽或打噴嚏,，可以向空氣中釋放大量攜帶病原體的飛沫,，并通過(guò)呼吸道傳染給健康人群，因此非常容易出現(xiàn)聚集性感染,，并給醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)很高的感染風(fēng)險(xiǎn),。非典的暴發(fā)成為一個(gè)舉世矚目的大事件，美國(guó)時(shí)代周刊（亞洲）有一期的封面是一個(gè)中國(guó)國(guó)旗為背景的胸透圖片,。中國(guó)缺乏應(yīng)對(duì)大規(guī)模呼吸道傳染病的經(jīng)驗(yàn),，加之病例在急劇增加，非典在中國(guó)有燎原之勢(shì),，許多海外媒體認(rèn)為中國(guó)的應(yīng)對(duì)緩慢,，信息發(fā)布不及時(shí)。一時(shí)間,，諸如“中國(guó)向世界輸出傳染病”“世界應(yīng)該隔離中國(guó)”的論調(diào)甚囂塵上,。更雪上加霜的是，中國(guó)的病毒性傳染病研究比較薄弱,，而人類對(duì)冠狀病毒知之甚少,，給鑒定病原體帶來(lái)不少困難。

圖3《時(shí)代周刊》亞洲封面,。（引自時(shí)代網(wǎng)站）

01

發(fā)現(xiàn)病原體

找到非典的病原體意義重大,，診斷、治療及預(yù)防都靠它指明道路,。所謂對(duì)癥下藥,，只有知道了病因才有可能找到有效的治療方案。在非典的起源地,，廣東省的醫(yī)生和科學(xué)家試圖找到導(dǎo)致非典的元兇,，他們排除了鼠疫、禽流感、炭疽等常見(jiàn)病原體,，但是沒(méi)有成功分離到細(xì)菌或病毒,。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，對(duì)病人使用抗生素治療沒(méi)有效果,，他們懷疑病原體是一種病毒,，而不是細(xì)菌，抗生素可以殺死細(xì)菌,，對(duì)病毒卻是無(wú)效的,。

中國(guó)疾控中心從廣東省取得病人的病理學(xué)樣本后，想通過(guò)電鏡來(lái)鑒別出可能的病原體,。當(dāng)時(shí),，中國(guó)電鏡領(lǐng)域一位權(quán)威微生物學(xué)家所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)病人組織的電鏡圖像中顯示出清晰的支原體形態(tài)，據(jù)此推斷這種肺炎可能是衣原體導(dǎo)致的[4,，5],。2003年2月18日，中央電視臺(tái)及新華社向公眾發(fā)布消息,，稱中國(guó)科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致非典的病原體是一種衣原體,，不是難以對(duì)付的病毒。我們已經(jīng)無(wú)從得知,，為什么中央電視臺(tái)和新華社會(huì)匆忙發(fā)布一條未經(jīng)仔細(xì)檢驗(yàn)的信息,。根據(jù)《科學(xué)》雜志（Science）2003年7月的報(bào)道，時(shí)任中國(guó)科學(xué)院副院長(zhǎng)的陳竺院士對(duì)《科學(xué)》雜志說(shuō)“他們阻止別的專家對(duì)此發(fā)表意見(jiàn)”[6],。央視和新華社的結(jié)論出來(lái)之后,，有些廣東的科學(xué)家和醫(yī)生對(duì)此結(jié)論持有懷疑態(tài)度，這其中最著名的代表就是工程院院士鐘南山[4,，5],。他堅(jiān)持認(rèn)為導(dǎo)致非典的是一種病毒，質(zhì)疑央視和新華社發(fā)布的結(jié)論,，如果是衣原體,，抗生素治療應(yīng)該是有效的，而臨床經(jīng)驗(yàn)表明抗生素治療無(wú)效[5],。其間還有香港中文大學(xué)發(fā)布新聞,，認(rèn)為非典的病原體是一種副黏病毒[5]。

與此同時(shí),，全世界其他地區(qū)的科學(xué)家也加入了尋找病原體的大軍,。2003年3月25日，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Malik Peiris 教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)與香港其他醫(yī)院與科研機(jī)構(gòu)合作向世界衛(wèi)生組織報(bào)告,，并向媒體通報(bào),，他們?cè)谠谙愀鄄∪说臉悠分蟹蛛x并檢測(cè)到了冠狀病毒,，并將研究報(bào)告發(fā)布表在了2003年4月份出版的著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，隨后德國(guó),、美國(guó)、加拿大的科學(xué)家也發(fā)表了他們的研究結(jié)果,，他們得出了與香港科學(xué)家類似的結(jié)論,，導(dǎo)致非典的病原體可能是一種冠狀病毒[1， 7],。

為什么科學(xué)家這么謹(jǐn)慎,？為什么鑒定一個(gè)疾病的病原體這么困難？這就要回到科赫法則了（Koch postulates,，也稱柯赫準(zhǔn)則）——這一法則被譽(yù)為判斷一種傳染病病原體的“理想黃金法則”,。舉個(gè)例子，比如一個(gè)人今天吃了一根胡蘿卜,，第二天他感冒了,，然后就推導(dǎo)出吃胡蘿卜導(dǎo)致感冒，聽(tīng)起來(lái)是不是挺可笑的,？同樣的道理,，傳染病的病原體甄別也是一樣的：一個(gè)人得了非典，會(huì)在他體內(nèi)檢測(cè)到多種病原體,，又因?yàn)椴l(fā)感染并不少見(jiàn),，所以即使從病人體內(nèi)檢測(cè)到了衣原體，也不能100%確定是衣原體感染導(dǎo)致了肺炎,。19世紀(jì)的德國(guó)微生物學(xué)家科赫（Robert Koch）在研究細(xì)菌感染的過(guò)程中,，提出了一套準(zhǔn)則來(lái)判斷一種細(xì)菌是否是導(dǎo)致一種疾病的病原體：

科赫法則

如果進(jìn)行了上述4個(gè)步驟，并得到確實(shí)的證明,，就可以確認(rèn)該生物即為該病害的病原體,。

如果將科赫法則套用到非典的病原體鑒別上，就需要滿足：

1）從非典患者中檢測(cè)到了SARS病毒,，而SARS病毒在健康患者中不存在,；

2）能夠從患者體內(nèi)分離出SARS病毒，而且可以在體外培養(yǎng),。

3）把分離到的SARS病毒接種給健康的人,，會(huì)導(dǎo)致非典；

4）從發(fā)病的接種患者體內(nèi)再次分離到SARS病毒,。

由此可見(jiàn),，科赫法則是非常理想化和苛刻的，很多實(shí)際情況并不能完全滿足科赫法則,。我們不能夠拿活人去做實(shí)驗(yàn)接種SARS病毒,，看健康人感染了病毒會(huì)不會(huì)得非典,。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有一種替代的方法：一般而言,，病毒感染人,，會(huì)激發(fā)人體產(chǎn)生中和這種病毒的抗體（抗體反應(yīng)比較特異），如果用非典病人的血清稀釋4倍以上,，還可以中和分離出來(lái)的SARS病毒,，基本上就能夠認(rèn)定是SARS病毒導(dǎo)致了非典。

如果按照這個(gè)法則,，我們可以看到,，中國(guó)疾控中心發(fā)布的結(jié)果問(wèn)題出在哪里：該結(jié)果滿足了第一條，通過(guò)電鏡,，在數(shù)個(gè)非典病人的樣品中發(fā)現(xiàn)了衣原體,。但是，就像上面所舉的例子,，在病人體內(nèi)檢測(cè)到衣原體并不能100%意味著病人的癥狀是感染衣原體導(dǎo)致的,。對(duì)比來(lái)看，Malik Peiris教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)從非典病人體內(nèi)分離到了病毒,，用電鏡發(fā)現(xiàn)這是一種冠狀病毒,，然后用核酸檢測(cè)的方式，發(fā)現(xiàn)50個(gè)非典病人中,，有45個(gè)呈SARS病毒核酸陽(yáng)性,。這就為確認(rèn)SARS病毒是非典病原體打下了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[1， 7],。后來(lái)Ralph Baric教授實(shí)驗(yàn)室建立了SARS病毒的小鼠感染模型,，把SARS病毒接種到健康小鼠身上,，健康小鼠會(huì)出現(xiàn)跟人類似的非典癥狀,，然后又可以從新感染的小鼠肺部分離到SARS病毒[8],。他們的做法基本上完全滿足了科赫法則的條件,。

中國(guó)科學(xué)家在當(dāng)時(shí)完全沒(méi)有能力鑒定出SARS病毒是非典的病原體嗎？答案是否定的,。中國(guó)大陸有科學(xué)家早于香港科學(xué)家分離鑒定了SARS病毒,。根據(jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道,，2003年2月14日,，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的楊瑞馥和朱慶余研究員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)從廣東拿到了病人樣品,，22日從樣品中分離到了病毒，26日通過(guò)電鏡觀察,，他們發(fā)現(xiàn)這種病毒是一種冠狀病毒,。通過(guò)病人的血清中和實(shí)驗(yàn)，后續(xù)的工作發(fā)現(xiàn),，非典病人血清可以中和分離到的病毒,。報(bào)道稱,，由于楊瑞馥團(tuán)隊(duì)只有少量的病人血清，所以他們不敢斷言這種冠狀病毒就是導(dǎo)致非典的病原體,，楊瑞馥覺(jué)得沒(méi)有足夠的信心去挑戰(zhàn)一個(gè)知名權(quán)威做出的鑒定結(jié)果[6],。在此期間，華大基因（中國(guó)科學(xué)院基因組研究所）試圖參與發(fā)現(xiàn)病原體的研究,，但是不能夠得到病人樣品[6],。

從SARS病毒的發(fā)現(xiàn)過(guò)程來(lái)看，信息公開(kāi),，協(xié)同合作至關(guān)重要,。假如軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以有更多樣品,，他們有很大可能早先發(fā)現(xiàn)并確定病原體,。或者,，華大基因如果能夠拿到樣品,，他們也可以為病原體鑒定做出貢獻(xiàn)。遺憾的是,，不知道出于什么原因,，他們都無(wú)法拿到（足夠多的）樣品。還有一點(diǎn)非常重要,，就是不要匆忙發(fā)布一個(gè)影響巨大的結(jié)果,。顯然，中國(guó)疾控中心的科學(xué)家們?cè)阼b定非典病原體時(shí)沒(méi)有很好的遵循科赫法則,，以致給出了一個(gè)錯(cuò)誤的結(jié)果,。這個(gè)錯(cuò)誤結(jié)論所引發(fā)的后果，就是全國(guó)各個(gè)醫(yī)院都根據(jù)這個(gè)結(jié)果,，按照衣原體感染的治療方法來(lái)治療非典病人[5],。

鑒定出病原體之后，病毒的傳播途徑也搞清楚了：通過(guò)飛沫傳播,。隨后,，中國(guó)政府改進(jìn)了信息采集和通報(bào)機(jī)制，努力做到疫情信息的準(zhǔn)確公開(kāi)透明,。這讓許多謠言失去了傳播的溫床,，更增強(qiáng)了民眾對(duì)控制疫情的信心。解放軍在北京小湯山建立野戰(zhàn)級(jí)別的醫(yī)院,，集中收治在北京的患者,。經(jīng)過(guò)廣大醫(yī)務(wù)人員的不懈努力，2003年7月,，世界衛(wèi)生組織將中國(guó)大陸從非典疫區(qū)中除名,。在此次疫情控制中,，有超過(guò)100名醫(yī)護(hù)人員感染，其中35人殉職[9],。

02

后續(xù)研究進(jìn)展

非典疫情結(jié)束之后,，在臺(tái)灣、新加坡和中國(guó)大陸又出現(xiàn)4次實(shí)驗(yàn)室感染事故[10],。幸好控制及時(shí),，才沒(méi)有造成大規(guī)模暴發(fā)。出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室感染之后,，中國(guó)大陸停止了SARS病毒的研究工作,。世界上還有為數(shù)不多的實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)從事活病毒的研究工作，主要集中在美國(guó)和歐洲,。

現(xiàn)今擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所研究員的李文輝,，2003年在美國(guó)工作期間與其合作者發(fā)現(xiàn)了SARS病毒感染宿主所使用受體ACE2蛋白，后來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn)一些類似于SARS的冠狀病毒也使用同樣的受體,，這些發(fā)現(xiàn)為研究病毒的跨物種傳播起到了重要的作用[11,，12]。

同年,，北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的Ralph Baric教授實(shí)驗(yàn)室利用建立MHV反向遺傳系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn),，迅速建立了SARS病毒的反向遺傳系統(tǒng)，為研究病毒的復(fù)制感染等提供了強(qiáng)大的分子病毒學(xué)平臺(tái)[2],。

荷蘭科學(xué)家Osterhaus帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，家貓和雪貂都可以感染和傳播SARS病毒。2004年在中科院生物物理研究所和清華大學(xué)工作的饒子和院士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),，解析出病毒最主要的結(jié)構(gòu)蛋白Spike的部分晶體結(jié)構(gòu),。也是在2004年，瑞士科學(xué)家Antoniao Lanzavecchia帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),，利用當(dāng)時(shí)最新的B細(xì)胞永生化及抗體技術(shù),，從康復(fù)的非典病人的B細(xì)胞中克隆到了能夠中和SARS病毒感染的人源抗體，這種抗體為應(yīng)對(duì)將來(lái)的SARS病毒感染提供了可行的治療方法,。2007年,，美國(guó)NIH 的Kanta Subbarao團(tuán)隊(duì)與Ralph Baric 團(tuán)隊(duì)合作建立了SARS病毒的小鼠感染模型，為研究病毒的致病機(jī)理提供了重要的感染模型[8,， 13],。

這些都是SARS病毒研究領(lǐng)域的里程碑式的成就。預(yù)防病毒性傳染病最有效的方法是疫苗,，雖然科學(xué)家們研發(fā)了各種疫苗,，但是沒(méi)有一種疫苗最終成為產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。這其中最重要的原因還是經(jīng)濟(jì)因素,，從制藥公司的角度,，他們不太可能愿意投入巨額資金去研發(fā)一種看起來(lái)市場(chǎng)前景不大的疫苗,。在這次疫情之后，SARS病毒再也沒(méi)有大規(guī)模傳播,，除個(gè)別實(shí)驗(yàn)室有后續(xù)偶發(fā)感染外,，再不見(jiàn)其他報(bào)告，曾肆虐一時(shí)的可怕病毒,，就這樣消失在公眾的視線當(dāng)中,。

03

追蹤溯源

但科學(xué)家們?nèi)耘f關(guān)心這個(gè)問(wèn)題：SARS病毒是從哪里來(lái)的？是從哪一個(gè)物種傳播給了人類,？

病原體的宿主,，大體可分為三類：

天然宿主：是指天然攜帶某種病原體的宿主，病原體可以在宿主體內(nèi)維持復(fù)制,，但是不會(huì)導(dǎo)致宿主發(fā)病,，并且能夠向其他物種傳播這種病原體。

中間宿主：是指天然不攜帶某種病原體,，但是可以被天然宿主攜帶的病原體感染,，并可以向其他物種傳播病原體的宿主,。

終末宿主：可以被天然宿主或中間宿主攜帶的病原體感染,，但是不會(huì)向其他物種傳播這種病原體的宿主。

在追蹤SARS病毒來(lái)源的過(guò)程中,，人們最先懷疑果子貍是病毒的最初來(lái)源,，因?yàn)槌跏疾±蠖鄶?shù)有接觸過(guò)果子貍的經(jīng)歷，科研人員從野生動(dòng)物市場(chǎng)上的果子貍體內(nèi)檢測(cè)到了SARS病毒的核酸,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),，果子貍跟人一樣，被SARS病毒感染后會(huì)患病,。更大規(guī)模的篩查發(fā)現(xiàn),，果子貍養(yǎng)殖場(chǎng)的果子貍和野外生活的果子貍都沒(méi)有感染過(guò)SARS病毒[14]。這些結(jié)果表明,，果子貍很可能是一種中間宿主,，它并非SARS病毒的源頭。人們也并不能排除這么一種可能性：野生動(dòng)物市場(chǎng)的果子貍是被人類傳染的,，而不是它們把病毒傳染給人類的,。

時(shí)間推到1995年，科學(xué)家在澳大利亞發(fā)現(xiàn)了一種可以感染馬和人的病毒：Hendra病毒,。這是一種極其致命的病毒,，被列為最高生物安全等級(jí)的四級(jí)病原體，跟大家更熟知的埃博拉病毒一個(gè)等級(jí),。1996年,，澳大利亞通過(guò)物種血清篩查,，發(fā)現(xiàn)一種蝙蝠的血清可以中和Hendra病毒。這項(xiàng)結(jié)果提示,，蝙蝠可能感染過(guò)這種病毒,。2000年，澳大利亞的科學(xué)家終于在蝙蝠體內(nèi)分離到了這種病毒,，最終蝙蝠被認(rèn)定為Hendra病毒的天然宿主,。不久之后，另一種極其致命的病毒——尼帕病毒——也被認(rèn)為是由蝙蝠攜帶和傳播的,?？茖W(xué)家有理由懷疑，冠狀病毒也有可能是由蝙蝠攜帶傳播的[15],。

2005年,，中科院動(dòng)物所張樹(shù)義研究員與武漢病毒所研究員石正麗以及澳大利亞的王林發(fā)教授合作在《科學(xué)》雜志發(fā)表的論文稱，在蝙蝠體內(nèi)檢測(cè)到一種類似于SARS病毒的冠狀病毒的核酸,，但是并沒(méi)有分離到病毒[16],。隨后的幾年里，石正麗團(tuán)隊(duì)在這個(gè)領(lǐng)域不斷突破,，2013年,，她帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表一項(xiàng)研究，在云南的一個(gè)蝙蝠棲息洞中,，科學(xué)家在菊頭蝠的糞便中分離到一株類似于SARS病毒的活病毒,，這種新分離的病毒與已知的SARS病毒具有高度同源性，可以利用ACE2蛋白做為受體感染人的細(xì)胞[11],。這項(xiàng)研究清晰地揭示了SARS病毒的來(lái)源,，石正麗教授的團(tuán)隊(duì)在這個(gè)地區(qū)的蝙蝠種群中檢測(cè)到了組裝SARS病毒所需要的所有基因[17]。他們推斷,，SARS病毒很大可能是由感染蝙蝠的各種“類SARS病毒”重組而來(lái),，在偶然的情況下，果子貍感染了這種病毒,，病毒在果子貍體內(nèi)進(jìn)行了復(fù)制與進(jìn)化,，通過(guò)被人捕獵的方式最終把病毒傳播給了人類[18]。

三中東呼吸道病毒

Middle East respiratory syndrome coronavirus （MERS-CoV）

SARS病毒消失接近10年之后,，大約在2012年,，一種未知原因的肺炎在中東地區(qū)出現(xiàn)，同年9月,，沙特阿拉伯和荷蘭科學(xué)家合作,，在沙特一個(gè)因急性肺炎死亡的病人樣品中分離到一種冠狀病毒，起初這種病毒被命名為HCoV-EMC （得名于發(fā)現(xiàn)這個(gè)病毒的荷蘭 Erasmus Medical Center） ，后來(lái)WHO以它的流行起源地中東來(lái)正式命名這種病毒為“中東呼吸道病毒”（MERS病毒）[19],。通過(guò)序列分析,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這種病毒在進(jìn)化上與此前發(fā)現(xiàn)的蝙蝠相關(guān)的冠狀病毒（HKU4,、HKU5,，由香港大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)和鑒定）有高度同源性。他們發(fā)現(xiàn)這種病毒導(dǎo)致的疾病癥狀與2003年爆發(fā)的SARS 病毒非常相似[19],。

圖4冠狀病毒從動(dòng)物到人的傳播示意圖,。

起初，由于這種疾病在中東只有零星的感染病例,，并未出現(xiàn)大規(guī)模流行,，醫(yī)生和疾病控制部門認(rèn)為MERS病毒人傳人的概率較低，不會(huì)像SARS病毒那樣極易形成密集感染[20],。然而,，2015年，一個(gè)韓國(guó)人去中東地區(qū)旅行回到韓國(guó)后被診斷為MERS,，在不長(zhǎng)的時(shí)間里,，這一個(gè)病人直接或間接導(dǎo)致了186人感染[20]。這個(gè)例子說(shuō)明,，冠狀病毒的人際傳播是不可忽視的風(fēng)險(xiǎn),。從WHO網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)的結(jié)果來(lái)看，截至2019年11月,，全世界共有27個(gè)國(guó)家或地區(qū)發(fā)現(xiàn)了MERS病毒感染病例,，病患人數(shù)達(dá)到2494例,，死亡858例,。由此看來(lái)MERS病毒導(dǎo)致的死亡率約為30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SARS病毒10%的患者死亡率,。

而且,，不像SARS病毒在2013年消失之后，除中國(guó)在2014年出現(xiàn)過(guò)少量實(shí)驗(yàn)室感染之外,，再也沒(méi)有人感染SARS病毒的病例出現(xiàn),，MERS病毒的感染則是一直以一種低流行度在中東地區(qū)傳播，偶然有感染MERS病毒的病例通過(guò)國(guó)際旅行將病毒帶入其他地區(qū)[20],。2015年5月,，一位韓國(guó)感染者來(lái)到中國(guó)，成為中國(guó)第一位輸入性病例[20],。中國(guó)積極地應(yīng)對(duì)了這次輸入性病例可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),，隔離了患者，并密切觀察了38名接觸者，成功阻斷了病毒在中國(guó)的傳播,。

與SARS病毒類似,，MERS病毒也是由動(dòng)物傳播給人的。許多患者都有接觸駱駝或食用駱駝制品的經(jīng)歷,。2013年科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，在中東和北非地區(qū)的駱駝?dòng)邢喈?dāng)一部分比例呈現(xiàn)抗MERS病毒血清陽(yáng)性，說(shuō)明這些駱駝都感染過(guò)MERS病毒,。2014年,，科學(xué)家從駱駝樣品中分離出了MERS病毒，證實(shí)了這種感染的持續(xù)存在,；駱駝感染的MERS病毒和從人的樣品中分離到的病毒高度同源,，說(shuō)明了駱駝是向人傳播的一種中間宿主[21]。

由于之前中國(guó)科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)蝙蝠是SARS病毒的來(lái)源,，這一次科學(xué)家也試圖在中東和北非的蝙蝠中尋找MERS病毒,。也是在2014年，科學(xué)家在南非的一種蝙蝠糞便中檢測(cè)到一種與人感染的MERS病毒高度同源的冠狀病毒,，這種病毒被認(rèn)為是目前流行毒株的早期祖先株[22],。由此看來(lái)，SARS的研究為追蹤研究MERS帶來(lái)了很好的基礎(chǔ),，讓科學(xué)家沒(méi)有像早期研究SARS那樣經(jīng)歷諸多困惑和難題,，這是科學(xué)進(jìn)步帶來(lái)的。由于MERS病毒通過(guò)駱駝傳播,，駱駝在中東和北非屬于重要的經(jīng)濟(jì)動(dòng)物,，時(shí)至今日，病毒還在以低流行度傳播著,，因此有必要研發(fā)一種MERS病毒疫苗,。

四新型冠狀病毒2019

（2019-nCoronavirus）

2019年底，武漢市衛(wèi)生健康委員會(huì)向當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)下發(fā)了一份“關(guān)于報(bào)送不明原因肺炎救治情況的緊急通知”的紅頭文件,。隨后,，媒體相繼跟進(jìn)報(bào)道，更多細(xì)節(jié)逐漸曝出,。據(jù)報(bào)道,，當(dāng)時(shí)所有已知病例都跟武漢華南海鮮市場(chǎng)有關(guān)，他們要么是市場(chǎng)工作人員,，要么是經(jīng)常去市場(chǎng)采購(gòu)的人員,。后又有報(bào)道稱，這個(gè)市場(chǎng)不僅僅賣水產(chǎn)品,，也存在一些野生動(dòng)物交易,。這一未經(jīng)證實(shí)的細(xì)節(jié)留給人們?cè)S多想象的空間,。因?yàn)椋壳斑€沒(méi)有發(fā)生過(guò)水產(chǎn)品向人傳播肺炎的案例,，而SASR病毒一直被認(rèn)為是從蝙蝠傳播到野生果子貍,，然后傳播給人的。如果事發(fā)的武漢海鮮市場(chǎng)存在野生動(dòng)物交易,，就存在野生動(dòng)物攜帶某種病原體傳播給人的可能性,。

圖52019年12月30日起在網(wǎng)上流傳的武漢衛(wèi)健委紅頭文件。

2020年1月9日,，以中國(guó)疾控中心徐建國(guó)教授為組長(zhǎng)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)央視向公眾發(fā)布了不明原因肺炎的最近研究進(jìn)展,。他表示，其團(tuán)隊(duì)于1月7日從一個(gè)病人樣品中分離到了一種冠狀病毒,，這一結(jié)果通過(guò)電鏡的病毒形態(tài)觀察和病毒基因組測(cè)序結(jié)果得到了驗(yàn)證,。研究人員從15名被診斷為不明原因肺炎的患者樣品中檢測(cè)到了新型冠狀病毒的核酸，由此進(jìn)一步證實(shí)了科學(xué)家們的發(fā)現(xiàn),。此前,，醫(yī)生和科學(xué)家認(rèn)為這是一種病毒性肺炎，而武漢和北京的團(tuán)隊(duì)排除了是SARS,、MERS,、禽流感等已知病毒的可能性。通過(guò)序列分析,，徐建國(guó)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家認(rèn)為這是一種新型的冠狀病毒,，這種病毒跟此前已經(jīng)分離到的蝙蝠攜帶的類SARS病毒有較高的同源性[23]。

1月10日,，參與病原體分離鑒定的復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生中心的張永振教授團(tuán)隊(duì)在virological.org網(wǎng)站上發(fā)布了病毒的全基因組序列,，得到國(guó)際社會(huì)一致贊揚(yáng)。及時(shí)分享病毒基因組序列對(duì)全世界的科學(xué)家和公共衛(wèi)生組織來(lái)說(shuō)至關(guān)重要,，可以迅速推進(jìn)研究,，為診斷試劑的研發(fā)和病毒致病性研究提供重要的材料和依據(jù)。據(jù)《科學(xué)》網(wǎng)站報(bào)道,，在中國(guó)科學(xué)家公布病毒基因組序列的同一天,， Ralph Baric教授實(shí)驗(yàn)室就開(kāi)始著手構(gòu)建新型冠狀病毒反向遺傳系統(tǒng)的工作，這種系統(tǒng)可以讓科學(xué)家用已經(jīng)發(fā)布的序列,，通過(guò)全基因組人工合成的方式在實(shí)驗(yàn)室把新型冠狀病毒培養(yǎng)出來(lái)，而不需要從中國(guó)或其他國(guó)家進(jìn)口活病毒,。這省去了繁瑣的行政程序,，還可以讓科學(xué)家用這種系統(tǒng)進(jìn)行遺傳操作來(lái)研究病毒的致病性以及研發(fā)一種疫苗[24]。

據(jù)紐約時(shí)報(bào)報(bào)道,，美國(guó)從1月17和18日起,，已開(kāi)始篩查從紐約、舊金山和洛杉磯入境的來(lái)自武漢的游客。路透社援引自世界衛(wèi)生組織的報(bào)告稱,，新型冠狀病毒存在人傳人的可能,，有家庭聚集性感染出現(xiàn)。因此,，防控還是一項(xiàng)非常緊要的任務(wù),。冠狀病毒作為一種RNA病毒，雖然病毒基因組復(fù)制的保真度相對(duì)較高,，但是也不能排除在病毒與宿主相互作用中出現(xiàn)毒力和傳播能力更強(qiáng)的毒株,。

SARS病毒和MERS病毒的數(shù)據(jù)來(lái)自于WHO；新型冠狀病毒數(shù)據(jù)來(lái)自武漢衛(wèi)健委通告（截至2020年1月19日22時(shí)）,。MERS病毒的天然宿主是一種蝙蝠,，具體物種尚需更多研究。

到目前為止,，這種新病毒還有幾大疑惑待解：

病毒會(huì)通過(guò)氣溶膠和飛沫傳播嗎,？

是什么動(dòng)物把病毒傳播給了人？

蝙蝠是新型冠狀病毒的天然宿主嗎,？

這種新型病毒的傳播途徑是不是也是像SARS和MERS一樣,，從蝙蝠傳播到新物種然后再傳染給人的？

病毒是利用什么受體感染宿主細(xì)胞的,？

回答這些問(wèn)題,，對(duì)疾病防控至關(guān)重要，我們期待中外科學(xué)家能夠解開(kāi)這些謎團(tuán),。

五應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病

20世紀(jì)末,，人類在澳大利亞和東南亞分別發(fā)現(xiàn)過(guò)兩種非常致命的病毒，Hendra和尼帕病毒,。進(jìn)入21世紀(jì),，冠狀病毒成為人類健康的新威脅。SARS,、MERS和新型冠狀病毒的暴發(fā),，說(shuō)明新發(fā)傳染病的持續(xù)性出現(xiàn)已經(jīng)成為常態(tài)。而已知的非常致命的埃博拉病毒,，自2013年在西非地區(qū)肆虐后,，已經(jīng)導(dǎo)致2萬(wàn)多人感染，1萬(wàn)多人死亡,。非常相似的是,，除尚待研究的新型冠狀病毒，以上提到的這些疾病都是人畜共患病,，它們的天然宿主都是蝙蝠[25],。除了上述感染人的病毒,，人類在2018年發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種對(duì)豬造成嚴(yán)重威脅的冠狀病毒SADS病毒，而SADS病毒的源頭也是蝙蝠[26],。持續(xù)的從蝙蝠到人和家畜的病毒傳播不是偶然的——隨著人口的不斷增加,，人為的自然環(huán)境破壞日趨嚴(yán)重，蝙蝠的棲息地遭到破壞,，這些都可能是蝙蝠向其他物種傳播病毒的原因,。

蝙蝠何以成為“百毒之王”？蝙蝠如何耐受對(duì)人高致病性的病原體,？這些病原體如何影響了蝙蝠的進(jìn)化？這是科學(xué)家很想知道答案的幾個(gè)大問(wèn)題,。蝙蝠是世界上種群最大的哺乳動(dòng)物,，也是唯一一種具有飛行能力的哺乳動(dòng)物,。需要知道的是，不同種群的蝙蝠會(huì)攜帶各種高致病病原體,。例如，SARS病毒的天然宿主是菊頭蝠,，MERS病毒的天然宿主是另一種蝙蝠,，而類似于埃博拉病毒的馬爾堡病毒,，其宿主是埃及果蝠[25]。

早先在澳大利亞從事研究工作,，現(xiàn)就職于杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的王林發(fā)教授是研究“蝙蝠作為病毒傳播載體”的先驅(qū),，他的研究主要集中于黑果蝠（black fruit bats）,，這種蝙蝠可以傳播Hendra病毒,。他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，黑果蝠cGAS-STING（識(shí)別細(xì)胞質(zhì)DNA以產(chǎn)生抗病原的干擾素）的系統(tǒng)不如人的系統(tǒng)效率高,，而一個(gè)重要的炎癥小體同路蛋白AIM2,，在蝙蝠群體中是缺失的。與此同時(shí),，蝙蝠的細(xì)胞能通過(guò)高表達(dá)熱休克蛋白,，提高細(xì)胞對(duì)高體溫的耐受性。一般而言,，哺乳動(dòng)物的干擾素表達(dá)是受到嚴(yán)格調(diào)控的,，而王林發(fā)教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，果蝠存在著一些持續(xù)性表達(dá)的干擾素基因[27],。這些特征都賦予蝙蝠獨(dú)特的免疫性能,。這些獨(dú)特的性能與蝙蝠是“很多高致病性的病原體的天然宿主”究竟有多大程度的關(guān)聯(lián)，還需要更進(jìn)一步的研究,。

人類該如何應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染?。?/p>

在政府層面：首先,，人類要學(xué)會(huì)尊重自然,，保護(hù)環(huán)境，保護(hù)蝙蝠的棲息地不受破壞,，減少人群和家畜跟蝙蝠接觸的機(jī)會(huì),，加強(qiáng)立法和執(zhí)法來(lái)禁止野生動(dòng)物貿(mào)易。其次,，疾病暴發(fā)時(shí)，增強(qiáng)疫情信息的透明度可信度和及時(shí)性，加強(qiáng)國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作，利用各種資源來(lái)鑒別病原體,，讓國(guó)際社會(huì)共同參與,。第三,，加強(qiáng)對(duì)傳染病的基礎(chǔ)研究的資助力度,，增進(jìn)人類對(duì)病毒的認(rèn)識(shí),。

在研究層面：首先,，可以考慮建立團(tuán)隊(duì),，對(duì)野生動(dòng)物資源和家畜進(jìn)行全國(guó)范圍內(nèi)的常態(tài)化，周期性的病原體檢測(cè)和篩查,，做好早期的防范和預(yù)警工作。其次，允許科學(xué)家進(jìn)行已知病毒的增強(qiáng)毒力或增強(qiáng)傳播能力的探索性研究,。第三，建立新發(fā)傳染病的疫苗技術(shù)儲(chǔ)備，為應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病及時(shí)提供預(yù)防手段,。