原標(biāo)題：男性避孕藥又傳來好消息,，但男人會(huì)用嗎,？

日前,，#科學(xué)家研發(fā)出男性避孕藥#登上微博熱搜,，引發(fā)了超3億閱讀。

來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一款有前景的藥物,。

在小鼠試驗(yàn)中，它使精子暫時(shí)“麻痹”了兩個(gè)小時(shí)，并在24小時(shí)后逆轉(zhuǎn),，重新恢復(fù)生育功能。

“終于不用只讓女性吃藥”“希望盡快大規(guī)模上市”.......一位網(wǎng)友還評(píng)論道,，“21世紀(jì)了,，才發(fā)明出男生可以吃的（避孕）藥?！笨杉幢氵@款藥被譽(yù)為“游戲規(guī)則的改變者”,，在被批準(zhǔn)用于人類之前，它依舊還有很長的路要走,。

事實(shí)上,，找到有前景的男性避孕藥從來不是難事。

半個(gè)多世紀(jì)以來,，有多款男性避孕藥接連進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)或人體臨床試驗(yàn),，有不少也被證明效果優(yōu)異。

但它們都在研發(fā)過程中遭遇了一定的阻礙——有些是因?yàn)橛^察到了不良反應(yīng),，而實(shí)際上,，這些反應(yīng)，對(duì)于那些使用避孕藥的女性來說并不新鮮,。

男女生殖系統(tǒng)的差異,、性別平等的發(fā)展，推動(dòng)著資本對(duì)市場(chǎng)的判斷,、效益的考量,，我們離一款可及且能被接受的男性避孕藥到底還有多遠(yuǎn)？

“按需服用”的男性避孕藥

開發(fā)男性避孕藥的困難,，首先源自于生物學(xué),。

相比于女性每個(gè)月只釋放一顆卵子，健康男性每毫升精液中精子量最高可達(dá)上億個(gè),。

此前,，有兩款激素類藥物完成了I期臨床,，它們被認(rèn)為能有效抑制精子數(shù)量至“可避孕”狀態(tài)。

但由于精子半衰期約為3個(gè)月,，在獲得可靠的避孕效果前,，要提前每天用藥持續(xù)數(shù)月，這已經(jīng)“勸退”了絕大部分男性,。

這也是最新的這款藥物雖處于動(dòng)物試驗(yàn)階段,，卻已經(jīng)引起轟動(dòng)的原因。

研究人員發(fā)現(xiàn),，像避孕套一樣,，一種名為TDI-11861的sAC 抑制劑或可實(shí)現(xiàn)隨時(shí)“按需使用”。

sAC（可溶性腺苷酸環(huán)化酶）是一種重要的信號(hào)蛋白,，它在射精后活性增加,，隨之引發(fā)的一系列生物學(xué)變化，是精子獲得受精能力的先決條件,。

科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn),，通過基因工程技術(shù)敲除sAC基因的小鼠是不育的，同時(shí),，發(fā)生sAC基因突變的男性也會(huì)患上不育癥,，但沒有其他健康問題。

既然瞄準(zhǔn)了sAC,，研究人員希望實(shí)現(xiàn)的是“急性 sAC 抑制”,，即快速起效，一定時(shí)間后自行恢復(fù),，“這樣就可以讓男性對(duì)自己的生育能力做出日常決定,。”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院博士后研究員Melanie Balbach指出,。

具體地,，研究人員在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，僅單劑量的TDI-11861就能讓小鼠的精子“麻痹”2.5小時(shí),，在注射TDI-11861后0.5至2.5小時(shí)內(nèi),，雄性小鼠共進(jìn)行了52 次不同的交配嘗試，均未使雌性小鼠懷孕,。

相比之下,，對(duì)照組中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕。

“它們?cè)?30 分鐘到1小時(shí)內(nèi)就能起效,?！盡elanie Balbach博士稱。此后,，隨者時(shí)間推移,，TDI-11861的避孕效果快速下降,，24小時(shí)后試驗(yàn)組小鼠均恢復(fù)了正常的生育功能，并在幾天后產(chǎn)下了幼崽,。這些,，都是目前其他實(shí)驗(yàn)性激素或非激素男性避孕藥無法實(shí)現(xiàn)的。

研究團(tuán)隊(duì)稱,，希望能在不同的臨床前模型中重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果,，并不斷優(yōu)化藥物，使其更適合人類使用,。“這些實(shí)驗(yàn)將奠定基礎(chǔ),，最終在人體內(nèi)測(cè)試其對(duì)健康男性精子活力的影響,。”

男性避孕藥,，一個(gè)遲遲不來的承諾

“目前有效的避孕方式不少,，但作用于男性的選擇有限?！奔又荽髮W(xué)洛杉磯分校戴維·格芬醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系教授王春蘭（Christina Chung-Lun Wang,，音譯）告訴“醫(yī)學(xué)界”，她長期致力于男性避孕藥的開發(fā),。

“體外射精失敗率高達(dá)20%,。避孕套因使用認(rèn)知和方式等人為因素，失敗率達(dá)13%,。而輸精管切除術(shù)盡管失敗率低于1%,，但需要進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)且不可逆?！蓖醮禾m說,。

根據(jù)2022年3月聯(lián)合國人口基金會(huì)發(fā)布的一份新報(bào)告，全球每年總計(jì)1.21億次懷孕中,，近一半是意外懷孕,。

這些女性將接受一系列具有潛在健康風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療手段來終止妊娠，又或者,，她們?cè)谟?jì)劃之外生下孩子,，人生軌跡從此發(fā)生改變。

事實(shí)上,，早在上世紀(jì)50年代,，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有前景的男性避孕候選藥物。

在美國一項(xiàng)抗寄生蟲藥物的研究中,，一款名為WIN18446（維甲酸抑制劑）的藥物無法殺死寄生蟲,，卻抑制了精子的形成,。

在人身上進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)，精子數(shù)量直線下降,，幾乎沒有副作用,，并且一旦停藥就完全可逆。

就在人們都認(rèn)為首款男性避孕藥誕生在即時(shí),，一名試驗(yàn)者卻在飲酒后死亡,，研究也就此中斷，很多年后學(xué)界才發(fā)現(xiàn),，就像“頭孢配酒”一樣,，WIN18446會(huì)引起雙硫侖反應(yīng)。

但幾乎同一時(shí)期,，1960年人類首款女性避孕藥獲批上市,。

它也進(jìn)行了一項(xiàng)有爭(zhēng)議的試驗(yàn)，包括只有1500 名女性參與,，一半人退出,，三人死亡。

1970年后,，科學(xué)界陸續(xù)重啟了男性避孕藥研究,，如今多集中在激素療法。

王春蘭也是從那時(shí)起致力于開發(fā)男性避孕的方法,，但她告訴“醫(yī)學(xué)界”,，上世紀(jì)80年代至今，這些研究在全世界的進(jìn)展依舊緩慢,。

2002年,，一項(xiàng)對(duì)4大洲9個(gè)國家9000多名男性的調(diào)查顯示，55%的人愿意嘗試新型男性節(jié)育方法,。

在對(duì)避孕套不滿意的人群中,，87%的人對(duì)男性避孕新方法感興趣。

而2017年一項(xiàng)針對(duì)1500名18-44歲男性的調(diào)查顯示,，超過80%的受訪者認(rèn)同,，自己對(duì)節(jié)育負(fù)有共同或唯一責(zé)任。

但男人的承諾顯然不足以打動(dòng)審評(píng)機(jī)構(gòu)和各類資本,。

王春蘭表示,，制藥公司對(duì)男性避孕方法不感興趣。

也正因如此,，“相關(guān)研究主要依賴于世衛(wèi)組織,、學(xué)術(shù)醫(yī)療中心以及政府支持，這些機(jī)構(gòu)不像制藥公司那樣，擁有完善的藥品研發(fā)模式和人員支持,，也難以持續(xù),、大量投入資金?！?/p>

制藥公司“冷漠”背后的原因紛繁復(fù)雜,，包括較大的生物學(xué)研發(fā)難度、不確定的真實(shí)市場(chǎng)需求,，回報(bào)和投入不匹配等,。

此前，全球有多家制藥巨頭宣布放棄男性避孕藥管線,，轉(zhuǎn)而投入獲益更大的心血管,、腫瘤等領(lǐng)域。

2012年,，荷蘭制藥公司Organon就提出將進(jìn)行男性激素避孕藥研發(fā),，卻遭到董事會(huì)拒絕，最終研究因資金短缺,，被迫停止。

歸結(jié)原因,，雖然避孕是剛需,，但鑒于女性是主要避孕方，男性主導(dǎo)的避孕市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿τ邢蕖?/p>

此外,，妊娠相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)上也被認(rèn)為專屬于女性,。

有數(shù)據(jù)指出，美國每年約有5萬名婦女患上“嚴(yán)重的孕產(chǎn)婦疾病”,，在全球范圍內(nèi),，每年約有 295000名婦女在分娩期間和分娩后死亡。

因而,，出于獲益風(fēng)險(xiǎn)比考慮,，盡管女性口服避孕藥存在一系列副作用，仍舊順利上市,。

但男性則完全不同,，由于不面臨任何的妊娠、分娩醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn),，市場(chǎng)對(duì)男性避孕藥副作用的容忍度幾乎為零,。

《科學(xué)》雜志曾指出，試圖尋找100%安全的男性避孕藥,，可能是這類藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢的因素之一,。

2016年，曾有一款極具前途的激素類藥物在試驗(yàn)中達(dá)到了預(yù)期避孕效果，但因?yàn)閳?bào)告了抑郁,、情緒波動(dòng),、性欲增加和痤瘡等副作用，試驗(yàn)被提前終止,。

這在當(dāng)時(shí)引起了強(qiáng)烈的公眾抗議,，許多人指出，這些副作用對(duì)女性甚至不算“新聞”,。

男性自身害怕使用,，女性伴侶也充滿了疑慮。英國安格利亞魯斯金大學(xué)曾對(duì)134位女性做過調(diào)查,。

約一半的被調(diào)查者愿意讓男性伴侶服用避孕藥,。

但有70人稱，擔(dān)心男性伴侶會(huì)漏服藥物,?！敖Y(jié)果，意外懷孕的后果還是得女性承擔(dān),?！?/p>

美國華盛頓大學(xué)男性生殖研究專家John Amory在接受《藥學(xué)雜志》采訪時(shí)稱，“我們推測(cè)首款男性避孕藥將在未來5至10年內(nèi)上市,，已經(jīng)推測(cè)了30年,。”

離男性避孕藥上市還有多遠(yuǎn)

值得慶幸的是,，在重重阻力的背后,，仍有不少科學(xué)家執(zhí)著在這一領(lǐng)域，近年來也傳出了不少關(guān)于男性避孕藥的好消息,。

John Amory教授沒有忘記WIN18446,，他首先發(fā)現(xiàn)了WIN18446是通過阻斷乙醛脫氫酶，從而抑制了睪丸的視黃酸形成——它是精子形成的必須條件,。

相關(guān)研究在2013年發(fā)表于期刊Wiley Online Library,。

在發(fā)現(xiàn)這一原理十多年后，John Amory教授和團(tuán)隊(duì)一直專注于開發(fā)一種新藥,。

“新的安全,、可逆和可負(fù)擔(dān)的避孕方式，能幫助男性更多參與避孕責(zé)任,，降低意外妊娠率,。”王春蘭告訴“醫(yī)學(xué)界”,，“現(xiàn)在或是推動(dòng)男性避孕藥研發(fā)的好時(shí)候,。”截至2022年8月4日，據(jù)Pharmaceutical Technology報(bào)道,，有10款男性避孕藥正在研發(fā)中,，其中兩種已進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

王春蘭告訴“醫(yī)學(xué)界”,，目前關(guān)于男性避孕藥的研究主要分為兩個(gè)方向,，激素類和非激素類?！凹に仡惸行员茉蟹椒氏壬鲜械目赡苄宰畲?，尤其是凝膠劑型?！蓖醮禾m稱,，這類藥物主要含有雄激素和孕激素，難點(diǎn)之一在于,，要準(zhǔn)確地平衡睪丸激素水平,，使其不會(huì)高到能產(chǎn)生精子，又不會(huì)低到影響男性身體其他功能,。

王春蘭團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn),，美國等多國有一款已上市的孕激素凝膠，在和睪酮（T）聯(lián)合使用時(shí),，能產(chǎn)生理想的避孕效果,，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。該組合凝膠被稱為NES/T,，如今已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在全球4大洲招募400多對(duì)夫婦,。

β-MNTDC和DMAU是王春蘭參與研發(fā)的另外兩款候選藥物,，同樣具有雄激素和孕激素的雙重作用。

2022年,，美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)介紹了兩款藥的Ⅰ期臨床結(jié)果——無嚴(yán)重不良事件,，推斷兩款藥物都能有效抑制精子生成，避孕效果或與女性口服避孕藥相當(dāng),。

目前,，11-β-MNTDC進(jìn)入了Ⅱa期試驗(yàn)的受試者招募階段。

而離上市最近的,，是印度科學(xué)家開發(fā)的RISUG人工凝膠注射劑,，即向男性輸精管注射一種共聚物，避孕成功率為97.3%,，一次注射后有效期13年,，若要恢復(fù)生育功能，使用溶劑清洗凝膠即可。

遺憾的是,，在2019年提交上市申請(qǐng)后,，是否獲批至今仍無進(jìn)展?！斑@是世界上首款男性避孕藥,，審批要格外謹(jǐn)慎，得保證該藥物不會(huì)有任何質(zhì)量問題,?！庇《人幤饭芾砜偩志珠LV.G.Somani表示。還有分析還指出,，沒有看到關(guān)于人體內(nèi)RISUG可逆性的數(shù)據(jù)報(bào)告,。

在我國，男性避孕藥最大的研究突破,，來自于廣東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)的“雷公藤內(nèi)酯酮”研究,。

2021年，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從中草藥雷公藤中純化,、提取天然化合物雷公藤內(nèi)酯酮,，在雄鼠、雄性食蟹猴體內(nèi)展現(xiàn)出可逆的避孕效果,，相關(guān)成果當(dāng)年3月發(fā)表于《自然·通訊》,，該文和同期的媒體報(bào)道都稱，成果會(huì)很快引起市場(chǎng)反應(yīng),，以雷公藤內(nèi)酯酮為主原料的男性避孕藥或在不久的將來走向市場(chǎng),。

“人們已經(jīng)準(zhǔn)備好采取新型避孕方法，學(xué)術(shù)界,、政府,、非營利組織和制藥企業(yè)應(yīng)該展開合作?！蓖醮禾m強(qiáng)調(diào),。

但可預(yù)計(jì)的是，重重關(guān)卡依舊會(huì)擋在男性避孕藥的研發(fā)道路上,。

John Amory教授遭遇了數(shù)次資金中斷,，RISUG的設(shè)計(jì)者Sujoy Guha教授為了研發(fā)，賣掉了自己的公寓,?！埃ㄖ袊┻@個(gè)方面鮮有人關(guān)注，國家不會(huì)在這方面投入,?！眹鴥?nèi)多名臨床一線醫(yī)生對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示,。

“首個(gè)男性避孕藥的開發(fā)之路將是最艱難的?！泵绹鴩覂和】蹬c人類發(fā)展研究所Diana L. Blithe教授曾表示,，“當(dāng)?shù)谝环N藥物問世，并且企業(yè)看到它是一種可行的,、有利可圖的產(chǎn)品,，才會(huì)在下一種藥物上投入更多的精力?！?/p>

對(duì)于sAC抑制劑來說也是如此,。

近20年前，學(xué)界就意識(shí)到sAC在精子激活中起著至關(guān)重要的作用,，但制藥公司的興趣卻一直在減弱,，直到TDI-11861及其系列研究的問世，這一希望被重新點(diǎn)燃,。

今年年初,，TDI-11861研發(fā)團(tuán)隊(duì)成立了一家名為Sacyl Pharmaceuticals的制藥公司，以幫助持續(xù)推進(jìn)該研究,。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授Lonny Levin最近指出,，“我希望有一天走進(jìn)藥店，能聽到一個(gè)男人說,，我想要‘男性藥丸’,。”