原標題：男性避孕藥又傳來好消息,，但男人會用嗎？

日前,，#科學家研發(fā)出男性避孕藥#登上微博熱搜,，引發(fā)了超3億閱讀。

來自美國威爾康奈爾醫(yī)學院的科學家發(fā)現(xiàn)了一款有前景的藥物,。

在小鼠試驗中,，它使精子暫時“麻痹”了兩個小時，并在24小時后逆轉,，重新恢復生育功能,。

“終于不用只讓女性吃藥”“希望盡快大規(guī)模上市”.......一位網友還評論道，“21世紀了,，才發(fā)明出男生可以吃的（避孕）藥,。”可即便這款藥被譽為“游戲規(guī)則的改變者”，在被批準用于人類之前,，它依舊還有很長的路要走,。

事實上，找到有前景的男性避孕藥從來不是難事,。

半個多世紀以來,，有多款男性避孕藥接連進入動物試驗或人體臨床試驗，有不少也被證明效果優(yōu)異,。

但它們都在研發(fā)過程中遭遇了一定的阻礙——有些是因為觀察到了不良反應,，而實際上，這些反應,，對于那些使用避孕藥的女性來說并不新鮮,。

男女生殖系統(tǒng)的差異、性別平等的發(fā)展,，推動著資本對市場的判斷,、效益的考量，我們離一款可及且能被接受的男性避孕藥到底還有多遠,？

“按需服用”的男性避孕藥

開發(fā)男性避孕藥的困難,，首先源自于生物學。

相比于女性每個月只釋放一顆卵子,，健康男性每毫升精液中精子量最高可達上億個,。

此前，有兩款激素類藥物完成了I期臨床,，它們被認為能有效抑制精子數(shù)量至“可避孕”狀態(tài),。

但由于精子半衰期約為3個月，在獲得可靠的避孕效果前,，要提前每天用藥持續(xù)數(shù)月,，這已經“勸退”了絕大部分男性。

這也是最新的這款藥物雖處于動物試驗階段,，卻已經引起轟動的原因,。

研究人員發(fā)現(xiàn)，像避孕套一樣,，一種名為TDI-11861的sAC 抑制劑或可實現(xiàn)隨時“按需使用”,。

sAC（可溶性腺苷酸環(huán)化酶）是一種重要的信號蛋白，它在射精后活性增加,，隨之引發(fā)的一系列生物學變化,，是精子獲得受精能力的先決條件。

科學家曾發(fā)現(xiàn),，通過基因工程技術敲除sAC基因的小鼠是不育的,，同時,，發(fā)生sAC基因突變的男性也會患上不育癥，但沒有其他健康問題,。

既然瞄準了sAC,，研究人員希望實現(xiàn)的是“急性 sAC 抑制”，即快速起效,，一定時間后自行恢復,，“這樣就可以讓男性對自己的生育能力做出日常決定?！蓖柨的螤栣t(yī)學院博士后研究員Melanie Balbach指出,。

具體地，研究人員在試驗中發(fā)現(xiàn),，僅單劑量的TDI-11861就能讓小鼠的精子“麻痹”2.5小時,，在注射TDI-11861后0.5至2.5小時內，雄性小鼠共進行了52 次不同的交配嘗試,，均未使雌性小鼠懷孕,。

相比之下，對照組中三分之一的雄性小鼠使得配偶受孕,。

“它們在 30 分鐘到1小時內就能起效,。”Melanie Balbach博士稱,。此后，隨者時間推移,，TDI-11861的避孕效果快速下降,，24小時后試驗組小鼠均恢復了正常的生育功能，并在幾天后產下了幼崽,。這些,，都是目前其他實驗性激素或非激素男性避孕藥無法實現(xiàn)的。

研究團隊稱,，希望能在不同的臨床前模型中重復試驗結果,，并不斷優(yōu)化藥物，使其更適合人類使用,?！斑@些實驗將奠定基礎，最終在人體內測試其對健康男性精子活力的影響,?！?/p>

男性避孕藥，一個遲遲不來的承諾

“目前有效的避孕方式不少,，但作用于男性的選擇有限,?！奔又荽髮W洛杉磯分校戴維·格芬醫(yī)學院藥學系教授王春蘭（Christina Chung-Lun Wang，音譯）告訴“醫(yī)學界”,，她長期致力于男性避孕藥的開發(fā),。

“體外射精失敗率高達20%。避孕套因使用認知和方式等人為因素,，失敗率達13%,。而輸精管切除術盡管失敗率低于1%，但需要進行微創(chuàng)手術且不可逆,?！蓖醮禾m說。

根據2022年3月聯(lián)合國人口基金會發(fā)布的一份新報告,，全球每年總計1.21億次懷孕中,，近一半是意外懷孕。

這些女性將接受一系列具有潛在健康風險的醫(yī)療手段來終止妊娠,，又或者,，她們在計劃之外生下孩子，人生軌跡從此發(fā)生改變,。

事實上,，早在上世紀50年代，人類就已經發(fā)現(xiàn)了有前景的男性避孕候選藥物,。

在美國一項抗寄生蟲藥物的研究中,，一款名為WIN18446（維甲酸抑制劑）的藥物無法殺死寄生蟲，卻抑制了精子的形成,。

在人身上進行試驗時同樣發(fā)現(xiàn),，精子數(shù)量直線下降，幾乎沒有副作用,，并且一旦停藥就完全可逆,。

就在人們都認為首款男性避孕藥誕生在即時，一名試驗者卻在飲酒后死亡,，研究也就此中斷,，很多年后學界才發(fā)現(xiàn)，就像“頭孢配酒”一樣,，WIN18446會引起雙硫侖反應,。

但幾乎同一時期，1960年人類首款女性避孕藥獲批上市,。

它也進行了一項有爭議的試驗,，包括只有1500 名女性參與，一半人退出,，三人死亡,。

1970年后,，科學界陸續(xù)重啟了男性避孕藥研究，如今多集中在激素療法,。

王春蘭也是從那時起致力于開發(fā)男性避孕的方法,，但她告訴“醫(yī)學界”，上世紀80年代至今,，這些研究在全世界的進展依舊緩慢,。

2002年，一項對4大洲9個國家9000多名男性的調查顯示,，55%的人愿意嘗試新型男性節(jié)育方法,。

在對避孕套不滿意的人群中，87%的人對男性避孕新方法感興趣,。

而2017年一項針對1500名18-44歲男性的調查顯示,，超過80%的受訪者認同，自己對節(jié)育負有共同或唯一責任,。

但男人的承諾顯然不足以打動審評機構和各類資本,。

王春蘭表示，制藥公司對男性避孕方法不感興趣,。

也正因如此,，“相關研究主要依賴于世衛(wèi)組織、學術醫(yī)療中心以及政府支持,，這些機構不像制藥公司那樣,，擁有完善的藥品研發(fā)模式和人員支持，也難以持續(xù),、大量投入資金,。”

制藥公司“冷漠”背后的原因紛繁復雜,，包括較大的生物學研發(fā)難度、不確定的真實市場需求,，回報和投入不匹配等,。

此前，全球有多家制藥巨頭宣布放棄男性避孕藥管線,，轉而投入獲益更大的心血管,、腫瘤等領域。

2012年,，荷蘭制藥公司Organon就提出將進行男性激素避孕藥研發(fā),，卻遭到董事會拒絕，最終研究因資金短缺,，被迫停止,。

歸結原因,，雖然避孕是剛需，但鑒于女性是主要避孕方,，男性主導的避孕市場發(fā)展?jié)摿τ邢蕖?/p>

此外,，妊娠相關的風險在醫(yī)學上也被認為專屬于女性。

有數(shù)據指出,，美國每年約有5萬名婦女患上“嚴重的孕產婦疾病”,，在全球范圍內，每年約有 295000名婦女在分娩期間和分娩后死亡,。

因而,，出于獲益風險比考慮，盡管女性口服避孕藥存在一系列副作用,，仍舊順利上市,。

但男性則完全不同，由于不面臨任何的妊娠,、分娩醫(yī)療風險,，市場對男性避孕藥副作用的容忍度幾乎為零。

《科學》雜志曾指出,，試圖尋找100%安全的男性避孕藥,，可能是這類藥物研發(fā)進展緩慢的因素之一。

2016年,，曾有一款極具前途的激素類藥物在試驗中達到了預期避孕效果,，但因為報告了抑郁、情緒波動,、性欲增加和痤瘡等副作用,，試驗被提前終止。

這在當時引起了強烈的公眾抗議,，許多人指出,，這些副作用對女性甚至不算“新聞”。

男性自身害怕使用,，女性伴侶也充滿了疑慮,。英國安格利亞魯斯金大學曾對134位女性做過調查。

約一半的被調查者愿意讓男性伴侶服用避孕藥,。

但有70人稱,，擔心男性伴侶會漏服藥物?！敖Y果,，意外懷孕的后果還是得女性承擔?！?/p>

美國華盛頓大學男性生殖研究專家John Amory在接受《藥學雜志》采訪時稱,，“我們推測首款男性避孕藥將在未來5至10年內上市,，已經推測了30年?！?/p>

離男性避孕藥上市還有多遠

值得慶幸的是,，在重重阻力的背后，仍有不少科學家執(zhí)著在這一領域,，近年來也傳出了不少關于男性避孕藥的好消息,。

John Amory教授沒有忘記WIN18446，他首先發(fā)現(xiàn)了WIN18446是通過阻斷乙醛脫氫酶,，從而抑制了睪丸的視黃酸形成——它是精子形成的必須條件,。

相關研究在2013年發(fā)表于期刊Wiley Online Library。

在發(fā)現(xiàn)這一原理十多年后,，John Amory教授和團隊一直專注于開發(fā)一種新藥,。

“新的安全、可逆和可負擔的避孕方式,，能幫助男性更多參與避孕責任,，降低意外妊娠率?！蓖醮禾m告訴“醫(yī)學界”,，“現(xiàn)在或是推動男性避孕藥研發(fā)的好時候?！苯刂?022年8月4日,，據Pharmaceutical Technology報道，有10款男性避孕藥正在研發(fā)中,，其中兩種已進入了Ⅱ期臨床試驗階段,。

王春蘭告訴“醫(yī)學界”，目前關于男性避孕藥的研究主要分為兩個方向,，激素類和非激素類,。“激素類男性避孕方法率先上市的可能性最大,，尤其是凝膠劑型,。”王春蘭稱,，這類藥物主要含有雄激素和孕激素，難點之一在于,，要準確地平衡睪丸激素水平,，使其不會高到能產生精子，又不會低到影響男性身體其他功能,。

王春蘭團隊在研究中發(fā)現(xiàn),，美國等多國有一款已上市的孕激素凝膠,，在和睪酮（T）聯(lián)合使用時，能產生理想的避孕效果,，且沒有嚴重不良反應,。該組合凝膠被稱為NES/T，如今已進入Ⅱ期臨床試驗,，在全球4大洲招募400多對夫婦,。

β-MNTDC和DMAU是王春蘭參與研發(fā)的另外兩款候選藥物，同樣具有雄激素和孕激素的雙重作用,。

2022年,，美國內分泌學會年會介紹了兩款藥的Ⅰ期臨床結果——無嚴重不良事件，推斷兩款藥物都能有效抑制精子生成,，避孕效果或與女性口服避孕藥相當,。

目前，11-β-MNTDC進入了Ⅱa期試驗的受試者招募階段,。

而離上市最近的,，是印度科學家開發(fā)的RISUG人工凝膠注射劑，即向男性輸精管注射一種共聚物,，避孕成功率為97.3%,，一次注射后有效期13年，若要恢復生育功能,，使用溶劑清洗凝膠即可,。

遺憾的是，在2019年提交上市申請后,，是否獲批至今仍無進展,。“這是世界上首款男性避孕藥,，審批要格外謹慎,，得保證該藥物不會有任何質量問題?！庇《人幤饭芾砜偩志珠LV.G.Somani表示,。還有分析還指出，沒有看到關于人體內RISUG可逆性的數(shù)據報告,。

在我國,，男性避孕藥最大的研究突破，來自于廣東省計劃生育科學技術研究所等聯(lián)合團隊的“雷公藤內酯酮”研究,。

2021年,，團隊發(fā)現(xiàn)從中草藥雷公藤中純化、提取天然化合物雷公藤內酯酮，在雄鼠,、雄性食蟹猴體內展現(xiàn)出可逆的避孕效果,，相關成果當年3月發(fā)表于《自然·通訊》，該文和同期的媒體報道都稱,，成果會很快引起市場反應,，以雷公藤內酯酮為主原料的男性避孕藥或在不久的將來走向市場。

“人們已經準備好采取新型避孕方法,，學術界,、政府、非營利組織和制藥企業(yè)應該展開合作,?！蓖醮禾m強調。

但可預計的是,，重重關卡依舊會擋在男性避孕藥的研發(fā)道路上,。

John Amory教授遭遇了數(shù)次資金中斷，RISUG的設計者Sujoy Guha教授為了研發(fā),，賣掉了自己的公寓,。“（中國）這個方面鮮有人關注,，國家不會在這方面投入,。”國內多名臨床一線醫(yī)生對“醫(yī)學界”表示,。

“首個男性避孕藥的開發(fā)之路將是最艱難的,。”美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所Diana L. Blithe教授曾表示,，“當?shù)谝环N藥物問世,，并且企業(yè)看到它是一種可行的、有利可圖的產品,，才會在下一種藥物上投入更多的精力,。”

對于sAC抑制劑來說也是如此,。

近20年前,，學界就意識到sAC在精子激活中起著至關重要的作用，但制藥公司的興趣卻一直在減弱,，直到TDI-11861及其系列研究的問世,，這一希望被重新點燃。

今年年初,，TDI-11861研發(fā)團隊成立了一家名為Sacyl Pharmaceuticals的制藥公司,，以幫助持續(xù)推進該研究,。

威爾康奈爾醫(yī)學院藥理學教授Lonny Levin最近指出，“我希望有一天走進藥店,，能聽到一個男人說，我想要‘男性藥丸’,?！?/p>