在全球范圍內(nèi),，由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病仍是死亡人數(shù)最多的傳染病,。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報告，2023年全球有125萬人死于結(jié)核病感染,。而細(xì)菌耐藥性的發(fā)展,，給結(jié)核病的治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

作為創(chuàng)新的賦能者,、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者,，藥明康德致力于通過其獨(dú)有的CRDMO模式，以及其業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的感染性疾病新藥研發(fā)賦能平臺,，助力全球共同應(yīng)對這一重大的健康威脅,。

在一項近期研究中，科學(xué)家開發(fā)出了一款全新的GuaB抑制劑,。經(jīng)過進(jìn)一步優(yōu)化,，這類抑制劑有望與現(xiàn)有療法相結(jié)合，幫助開發(fā)新型結(jié)核病治療方案,。

結(jié)核病是一種歷史悠久的疾病,，在距今9000多年的古人遺骸上，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病感染的痕跡,。在人類的歷史記錄中,，這種由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的傳染病更是揮之不去的陰霾。

伴隨著針對結(jié)核病的抗生素和化療方案的出現(xiàn),，以及卡介苗100年來的保護(hù),，結(jié)核病似乎正在逐漸遠(yuǎn)離我們的生活,。但在全球范圍內(nèi)，結(jié)核病仍是威脅人類健康的重大隱患,。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報告,，2023年全球有820萬人新確診為結(jié)核病，125萬人死于結(jié)核病感染,。結(jié)核病至今仍是全球死亡人數(shù)最多的傳染病,。

其中，日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性給結(jié)核病的治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn),。以2020年為例,，耐藥結(jié)核病的治療成功率僅有63%；另一方面,，此前接受過治療的結(jié)核病患者中,，有17%產(chǎn)生了耐藥性。因此,，開發(fā)新型結(jié)核病藥物對于縮短治療時間,、降低死亡率以及延緩耐藥結(jié)核病的進(jìn)展都有著重要意義。

圖片來源：123RF

對于包括結(jié)核分枝桿菌在內(nèi)的細(xì)菌來說,，肌苷-5'-單磷酸脫氫酶（IMPDH,，在細(xì)菌中稱作GuaB）是一種在生長過程中至關(guān)重要的成分。鳥嘌呤核苷酸是構(gòu)成核糖核苷酸的4種核苷酸之一,，也是翻譯,、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞分裂等關(guān)鍵過程的調(diào)節(jié)者。而合成鳥嘌呤核苷酸的限速因素,，正是GuaB,。GuaB催化了底物（肌苷5'-單磷酸）的氧化，由此開啟鳥嘌呤核苷酸的從頭生物合成,。

因此,，細(xì)菌的正常生長少不了GuaB的參與。換個角度,，如果能抑制細(xì)胞中的GuaB,，是不是就能限制致病細(xì)菌的生長？

在已有的研究中,，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)鑒定出了多個具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的GuaB抑制劑骨架,。不過，受限于最低抑菌濃度和代謝負(fù)擔(dān),，這些結(jié)構(gòu)在動物模型中的應(yīng)用受到了阻礙,。

近期，在一項發(fā)表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究中,，基因泰克研究團(tuán)隊領(lǐng)銜開發(fā)了一種具有良好安全性和藥物代謝動力學(xué)特征的二氫惡嗪喹啉酮GuaB抑制劑,。論文指出,，經(jīng)過進(jìn)一步優(yōu)化，這類抑制劑有望與現(xiàn)有療法相結(jié)合,，幫助開發(fā)新型結(jié)核病治療方案,。

優(yōu)化起點：新型GuaB抑制劑

這項研究的起點，要從2024年8月基因泰克團(tuán)隊領(lǐng)銜發(fā)表的另一項研究說起,。在這篇發(fā)表于mBio期刊的論文里,，研究團(tuán)隊的目標(biāo)是篩選除能夠?qū)挂环N多重耐藥細(xì)菌——鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）感染的小分子GuaB抑制劑,。

在證實了GuaB對鮑曼不動桿菌生長的必要性后,，研究團(tuán)隊基于已經(jīng)解析出的不同細(xì)菌的GuaB晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了化合物骨架的從頭設(shè)計,，鑒定出3種對廣泛細(xì)菌類型具有活性的化合物,。

在進(jìn)一步的探索中，其中兩種GuaB抑制劑（G1和G2）不僅展現(xiàn)出了良好的選擇性與低細(xì)胞毒性,，還在中性粒細(xì)胞減少的大腿感染小鼠模型中,，有效降低了大腿肌肉的鮑曼不動桿菌數(shù)量，展現(xiàn)出劑量依賴性的殺菌功效,。再加上靶向自發(fā)耐藥頻率低的優(yōu)勢,，這些新型GuaB抑制劑成為具有治療潛力的先導(dǎo)化合物。

值得一提的是,，該團(tuán)隊近期的另一項研究發(fā)現(xiàn),，GuaB抑制劑對鮑曼不動桿菌和大腸桿菌這兩種細(xì)菌有著不同的殺菌動力學(xué)。相比于其他類型的抗生素,，當(dāng)GuaB抑制劑存在時,，細(xì)菌表現(xiàn)出了不同的形態(tài)特征。這些結(jié)果反映出GuaB抑制劑的全新作用機(jī)制,，也強(qiáng)調(diào)了基于GuaB抑制劑開發(fā)新型抗生素的潛力,。

而將mBio論文的發(fā)現(xiàn)與結(jié)核病聯(lián)系在一起的，是對這些先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步分析結(jié)果,?；蛱┛说难芯咳藛T發(fā)現(xiàn)，化合物G1除了抑制鮑曼不動桿菌,，還對結(jié)核分歧桿菌（包括強(qiáng)毒性的全球標(biāo)準(zhǔn)毒株H37Rv,，以及弱毒株H37Ra）具有強(qiáng)效活性。

這樣的發(fā)現(xiàn)讓研究人員意識到,，這種全新的GuaB抑制劑還有更廣泛的應(yīng)用前景,。由于G1本身的代謝穩(wěn)定性較差，為了設(shè)計有效的候選藥物,，還需要從結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行優(yōu)化,，提高化合物的代謝穩(wěn)定性與效力,。

合成穩(wěn)定、安全的理想骨架

G1的分子結(jié)構(gòu)如下圖所示,。在構(gòu)效關(guān)系研究（SAR）中,，研究團(tuán)隊首先對其中的潛在代謝薄弱環(huán)節(jié)——連接子的酰胺“動刀”。他們用吡啶環(huán)代替酰胺,，得到的化合物1增強(qiáng)了對結(jié)核分歧桿菌的效力,，不過代謝不穩(wěn)定的問題仍然存在，此外還有藥物相互作用風(fēng)險,。因此,，研究團(tuán)隊以此為新的起點，來尋找提高代謝穩(wěn)定性,，同時減輕藥物相互作用的優(yōu)化策略,。

▲G1化合物的分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)代謝物鑒定分析結(jié)果，此時分子的二氫吡喃喹啉頭部基團(tuán)成為了主要的代謝軟點,，下一步優(yōu)化的目標(biāo)自然也鎖定在這里,。經(jīng)過一系列改造，研究發(fā)現(xiàn)頭部基團(tuán)改為二氫惡嗪喹啉酮的化合物（化合物7）在保持較高效力的同時,，在人類肝細(xì)胞中更加穩(wěn)定,，代表藥物相互作用風(fēng)險的指標(biāo)也有所改善。

在化合物7的基礎(chǔ)上,，研究團(tuán)隊對分子的連接子與氯吡啶尾部基團(tuán)進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化,，由此得到的化合物15不僅保留了對結(jié)核分歧桿菌的良好活性，更重要的是在藥理學(xué)體外安全性試驗中表現(xiàn)穩(wěn)定,。在接下來的小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究中,，化合物15表現(xiàn)出了中等穩(wěn)定性與適中的清除率。此外,，化合物15還擁有對細(xì)菌GuaB的高度選擇性,，對人類肝細(xì)胞未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

▲研究將化合物2優(yōu)化為代謝穩(wěn)定性更強(qiáng),、藥物相互作用風(fēng)險更低的化合物15（圖片來源：參考資料[1]）

綜合這些實驗,，化合物15表現(xiàn)出了出色的安全性、低藥物相互作用風(fēng)險,、中等的小鼠體內(nèi)清除率以及較低的預(yù)測人體清除率,。不過，由于其口服生物利用度不足,，因此仍需進(jìn)一步的優(yōu)化,。此外，研究還提出了化合物15的合成步驟,。

▲化合物15的合成步驟（圖片來源：參考資料[1]）

論文指出,，二氫惡嗪喹啉酮代表了進(jìn)一步優(yōu)化先導(dǎo)化合物的理想骨架,。經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化改造，基于該結(jié)構(gòu)將有望開發(fā)出治療結(jié)核病的新型藥物,，為結(jié)核病的耐藥性難題作出新的貢獻(xiàn),。

文中相關(guān)論文的研究機(jī)構(gòu)包括：基因泰克、藥明康德,。