科學(xué)家從自家后院挖到“寶”,，發(fā)了篇Nature 新抗生素對抗超級細(xì)菌！自上世紀(jì)90年代以來,，一直沒有全新類別的抗生素進(jìn)入臨床應(yīng)用,。2025年3月26日,，《自然》雜志報(bào)道了一項(xiàng)來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的研究。研究團(tuán)隊(duì)從土壤中分離出一種能對抗“超級細(xì)菌”的全新作用機(jī)制的抗生素——Lariocidin（LAR）,。

實(shí)驗(yàn)表明,，LAR具有廣譜活性,、低耐藥性和良好的安全性。其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于現(xiàn)有抗生素,，作用靶點(diǎn)新穎,，不會(huì)與其他抗生素產(chǎn)生交叉耐藥性，這意味著它能夠有效殺滅對其他抗生素產(chǎn)生耐藥性的“超級細(xì)菌”,。據(jù)研究第一作者馬諾杰·江格拉介紹,，細(xì)菌的抗生素耐藥性是全球最大的公共衛(wèi)生威脅之一。2021年全球有110萬人的死亡與此有關(guān),，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字可能增加到190萬人,。然而,，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)難度很大,，其研發(fā)也缺乏支持資金。LAR的發(fā)現(xiàn)為解決日益嚴(yán)重的耐藥性問題帶來了新希望,。

馬諾杰·江格拉的研究工作是在加拿大麥克馬斯特大學(xué)格里·賴特研究員的實(shí)驗(yàn)室開展的,。他們從世界各地收集土壤樣本帶回實(shí)驗(yàn)室,，利用瓊脂平板技術(shù)分離培養(yǎng)土壤中的細(xì)菌。LAR發(fā)現(xiàn)于該實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員家后院花園的普通土壤中,，這位技術(shù)員住在加拿大漢密爾頓市,。經(jīng)過約一年的培養(yǎng)，他們成功分離出單個(gè)細(xì)菌菌落,，并對這些菌落進(jìn)行篩選,，檢測其是否能產(chǎn)生抑制其他致病菌生長的化學(xué)物質(zhì),。測試用的致病菌是一種高耐藥性的鮑曼不動(dòng)桿菌，已被世界衛(wèi)生組織列為新抗生素研發(fā)的關(guān)鍵目標(biāo)病原體之一,。

篩選結(jié)果顯示，一種泛菌屬的菌株對鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的抑制效果,。從該細(xì)菌中分離LAR并不容易,，主要難點(diǎn)在于該細(xì)菌還會(huì)產(chǎn)生另一種知名抗生素——粘菌素，這掩蓋了LAR的特性,。馬諾杰·江格拉采用多種純化策略,，最終成功將這一新型抗生素與已知化合物分離。LAR的分子結(jié)構(gòu)形似“活結(jié)”,，像西部牛仔使用的套索一樣,，這種高度穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)不易被降解。其衍生物L(fēng)AR-B具有套索肽家族首個(gè)“雙套索”結(jié)構(gòu),，為后續(xù)藥物設(shè)計(jì)提供了新模板,。

LAR的殺菌能力具有廣譜特征,，對革蘭氏陽性菌,、陰性菌甚至結(jié)核分枝桿菌均有效。LAR作用于一個(gè)全新靶點(diǎn),，不受常見耐藥機(jī)制的影響,。此外，LAR既能阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程,，又能誘導(dǎo)遺傳密碼錯(cuò)譯,，使細(xì)菌自產(chǎn)毒蛋白而亡。馬諾杰·江格拉解釋說,，LAR的進(jìn)攻路線是細(xì)菌從未遭遇過的,，如果將來進(jìn)入臨床，臨床耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很低,。

盡管LAR在有限數(shù)量的大腿感染小鼠模型中表現(xiàn)出極佳效果,，但距離真正投入臨床還有很長的路要走。研究者正在從多方面嘗試將LAR推向應(yīng)用,，比如優(yōu)化其化學(xué)結(jié)構(gòu),、提高合成產(chǎn)量等。未來,，LAR或其衍生物有望用于治療由多種細(xì)菌病原體引起的各種感染,，包括血液、肺部,、尿路和皮膚感染,。

抗生素的發(fā)現(xiàn)歷程充滿挑戰(zhàn)與機(jī)遇,。20世紀(jì)40年代，青霉素和鏈霉素的問世開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)新紀(jì)元,，但隨著細(xì)菌耐藥性的快速進(jìn)化,，這些“神奇藥物”的有效期越來越短。目前,，臨床使用的大多數(shù)抗生素都源自土壤微生物,。土壤本身就是一個(gè)微生物的“戰(zhàn)場”，里面住著無數(shù)細(xì)菌和真菌,，它們?yōu)榱松娌粩噙M(jìn)化出抗生素來打敗對手,。然而，99%的土壤微生物無法在實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng),，大量潛在資源仍處于“隱身”狀態(tài),。

新型抗生素LAR的發(fā)現(xiàn)告訴我們，只要給土壤微生物足夠的耐心,，許多有用的微生物就會(huì)現(xiàn)身,。此外，微生物培養(yǎng)技術(shù)的創(chuàng)新也為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)帶來轉(zhuǎn)機(jī),，例如泰斯巴汀和籠菌素,。這兩種抗生素的發(fā)現(xiàn)得益于iChip技術(shù)，該技術(shù)在接近微生物天然生長環(huán)境的條件下,，最大限度地保留其生態(tài)特征，旨在培養(yǎng)出土壤等環(huán)境樣本中的“難培養(yǎng)”細(xì)菌,，并提取和鑒定潛在的抗生素,。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，大自然的土壤中仍蘊(yùn)藏著大量未開發(fā)的微生物資源,，通過改進(jìn)技術(shù)和探索微生物生態(tài),，我們有望繼續(xù)與耐藥菌的進(jìn)化賽跑。