小時候在一本科普書上讀到，紅鯛魚群中只有一條雄魚,，當(dāng)這條雄魚離開群體，群體中就會有一條雌魚慢慢變成雄魚。哇,，這可震驚了當(dāng)時還是一只小糕的我的內(nèi)心，性別這么重要的事兒,，還能這么隨意,？

本周《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項研究又讓我的世界觀狠狠動搖了一下，原來在生理性別的分岔路口,，站著的就是一段僅有五百來個堿基長的“垃圾基因”么,！

這項研究來自英國弗朗西斯克里克研究所，Robin Lovell-Badge教授團隊,，研究者們找到了一個神奇增強子

Enh13,，它直接作用于最重要的性別決定蛋白基因Sox9，只要去除這一個并不編碼任何蛋白的“垃圾基因”,，染色體組成為XY的雄性小鼠,，就會發(fā)育成具有全套雌性生殖器的“雌性”！[1]

這兩只小鼠都具有雌性的外生殖器,，可是你猜猜哪只是XY那只是XX呢？

在“性別是怎么來的”這個問題上,，Robin Lovell-Badge教授有著十成十的發(fā)言權(quán),。1991年，他帶領(lǐng)的團隊發(fā)現(xiàn)了哺乳動物Y染色體上的性別決定基因Sry[2],。這個基因編碼的蛋白叫做性別決定區(qū)域Y蛋白（SRY）,，也叫做睪丸決定因子（TDF）?？催@個蛋白的名字就知道了,，它會影響睪丸等雄性生殖器的形成。

其實呀,，在早期發(fā)育過程中,，有關(guān)性別的部分是很模糊不清的，那些細(xì)胞具有兩性的分化潛能,，既有可能長成睪丸,，也有可能長成子宮。如果不對發(fā)育過程加以干涉,，那么所有胚胎其實都會長成雌性,，這個世界就會只有女孩子了。

SRY作為一個轉(zhuǎn)錄因子,，做的最重要的工作就是調(diào)控Sox9,。Sox9通過與下游的一系列基因作用，直接控制雄性發(fā)育的起始,，也就是雄性生殖器的出現(xiàn),。在人類中，Sox9雜合缺陷導(dǎo)致的疾病叫做丘腦發(fā)育不良（campomelic dysplasia）,，70%的男性（XY）患者都會表現(xiàn)出女性性狀[3,，4]。

Robin Lovell-Badge教授

在這個過程中,，還有很多“垃圾基因”在發(fā)揮作用。

所有DNA中,，編碼蛋白的DNA實際只占2%,，剩下的98%都好似并不工作。科學(xué)家很長一段時間里都想不通這些DNA到底有啥用,，于是就把它們叫做“垃圾基因”,。當(dāng)然現(xiàn)在我們了解到，這些非編碼DNA也有它們自己的崗位，例如我們今天要說的增強子,，就是一種增加基因轉(zhuǎn)錄頻率的DNA序列,。

在整個基因組內(nèi)，大約有100萬個增強子調(diào)控近21000個基因[5],。按照這個比例,，Sox9也一定有不少的“支援者”，分布在200萬個堿基對之間[7],。

為了找到其中作用最強的一個,，Robin Lovell-Badge教授和同事們綜合使用了多種測序技術(shù)，對早期胚胎發(fā)育過程中的基因進(jìn)行了篩查,，從無到16再到1,，確定了唯一那一段必不可少的基因。

這段DNA名為Enh13,，它很小，只有557bp長,，距離Sox9也很遠(yuǎn),，隔了50萬個以上堿基對。就是這么一個小小的基因,，竟然決定了性別到底“是男是女”,！

研究者嘗試敲除了XY小鼠胚胎的Enh13，驚訝地發(fā)現(xiàn)Sox9蛋白水平竟然降到了正常情況的25%以下,！這個水平不由得讓研究者們猜想,，這些XY小鼠長大后，怕是要變成“小姑娘”嘍[6],！

果然,，長大成鼠以后，XY小鼠和XX小鼠根本傻傻分不清楚,，它們不光外生殖器一個模樣,，身體內(nèi)也都完整地長著一套屬于雌性的生殖器官！

缺少Enh13的XY小鼠長出了全套子宮,、卵巢……

特別要強調(diào)的是，

Enh13

在哺乳動物中是相當(dāng)保守的,，并且與很多性別發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子都有結(jié)合位點,，我們有理由認(rèn)為Enh13在人類發(fā)育中同樣有著如此關(guān)鍵的作用。

Robin Lovell-Badge教授表示,，“我們首次證明改變DNA的非編碼區(qū)就能夠逆轉(zhuǎn)性別,?！薄拔覀冋J(rèn)為Enh13可能與人類性別發(fā)育障礙有關(guān)，并可能用于幫助診斷這些病例,?！?/p>

他還說道，至少一半人類發(fā)育障礙遺傳原因不明,，對這類患者的分析主要集中在編碼基因部分,，忽略了非編碼基因。

第一作者Nitzan Gonen博士也表示,，單個增強子就能夠控制性別這樣極為重要的事件,，實在是很不可思議。

現(xiàn)在看來,，我們得好好研究下那98%的“垃圾基因”里還藏著什么瑰寶了~