小時候在一本科普書上讀到,，紅鯛魚群中只有一條雄魚，當這條雄魚離開群體,，群體中就會有一條雌魚慢慢變成雄魚。哇,，這可震驚了當時還是一只小糕的我的內心,，性別這么重要的事兒，還能這么隨意,？

本周《科學》雜志發(fā)表的一項研究又讓我的世界觀狠狠動搖了一下,，原來在生理性別的分岔路口,，站著的就是一段僅有五百來個堿基長的“垃圾基因”么！

這項研究來自英國弗朗西斯克里克研究所,，Robin Lovell-Badge教授團隊,，研究者們找到了一個神奇增強子

Enh13，它直接作用于最重要的性別決定蛋白基因Sox9,，只要去除這一個并不編碼任何蛋白的“垃圾基因”,，染色體組成為XY的雄性小鼠，就會發(fā)育成具有全套雌性生殖器的“雌性”,！[1]

這兩只小鼠都具有雌性的外生殖器,，可是你猜猜哪只是XY那只是XX呢,？

在“性別是怎么來的”這個問題上，Robin Lovell-Badge教授有著十成十的發(fā)言權,。1991年,，他帶領的團隊發(fā)現(xiàn)了哺乳動物Y染色體上的性別決定基因Sry[2]。這個基因編碼的蛋白叫做性別決定區(qū)域Y蛋白（SRY）,，也叫做睪丸決定因子（TDF）,。看這個蛋白的名字就知道了,，它會影響睪丸等雄性生殖器的形成,。

其實呀，在早期發(fā)育過程中,，有關性別的部分是很模糊不清的,，那些細胞具有兩性的分化潛能，既有可能長成睪丸,，也有可能長成子宮,。如果不對發(fā)育過程加以干涉，那么所有胚胎其實都會長成雌性,，這個世界就會只有女孩子了,。

SRY作為一個轉錄因子，做的最重要的工作就是調控Sox9,。Sox9通過與下游的一系列基因作用,，直接控制雄性發(fā)育的起始，也就是雄性生殖器的出現(xiàn),。在人類中,，Sox9雜合缺陷導致的疾病叫做丘腦發(fā)育不良（campomelic dysplasia），70%的男性（XY）患者都會表現(xiàn)出女性性狀[3,，4],。

Robin Lovell-Badge教授

在這個過程中,，還有很多“垃圾基因”在發(fā)揮作用。

所有DNA中,，編碼蛋白的DNA實際只占2%,，剩下的98%都好似并不工作。科學家很長一段時間里都想不通這些DNA到底有啥用,，于是就把它們叫做“垃圾基因”,。當然現(xiàn)在我們了解到，這些非編碼DNA也有它們自己的崗位,，例如我們今天要說的增強子,，就是一種增加基因轉錄頻率的DNA序列。

在整個基因組內,，大約有100萬個增強子調控近21000個基因[5],。按照這個比例，Sox9也一定有不少的“支援者”,，分布在200萬個堿基對之間[7],。

為了找到其中作用最強的一個，Robin Lovell-Badge教授和同事們綜合使用了多種測序技術,，對早期胚胎發(fā)育過程中的基因進行了篩查,，從無到16再到1，確定了唯一那一段必不可少的基因,。

這段DNA名為Enh13，它很小,，只有557bp長,，距離Sox9也很遠，隔了50萬個以上堿基對,。就是這么一個小小的基因,，竟然決定了性別到底“是男是女”！

研究者嘗試敲除了XY小鼠胚胎的Enh13,，驚訝地發(fā)現(xiàn)Sox9蛋白水平竟然降到了正常情況的25%以下,！這個水平不由得讓研究者們猜想，這些XY小鼠長大后,，怕是要變成“小姑娘”嘍[6],！

果然，長大成鼠以后,，XY小鼠和XX小鼠根本傻傻分不清楚,，它們不光外生殖器一個模樣，身體內也都完整地長著一套屬于雌性的生殖器官！

缺少Enh13的XY小鼠長出了全套子宮、卵巢……

特別要強調的是,，

Enh13

在哺乳動物中是相當保守的,，并且與很多性別發(fā)育相關轉錄因子都有結合位點，我們有理由認為Enh13在人類發(fā)育中同樣有著如此關鍵的作用,。

Robin Lovell-Badge教授表示,，“我們首次證明改變DNA的非編碼區(qū)就能夠逆轉性別?！薄拔覀冋J為Enh13可能與人類性別發(fā)育障礙有關,，并可能用于幫助診斷這些病例?！?/p>

他還說道,，至少一半人類發(fā)育障礙遺傳原因不明，對這類患者的分析主要集中在編碼基因部分,，忽略了非編碼基因,。

第一作者Nitzan Gonen博士也表示，單個增強子就能夠控制性別這樣極為重要的事件,，實在是很不可思議,。

現(xiàn)在看來，我們得好好研究下那98%的“垃圾基因”里還藏著什么瑰寶了~