抗微生物肽穿過細(xì)菌細(xì)胞膜的模擬場景

利奈唑胺的分子模型,，灰、白,、藍(lán),、紅和青色圓球分別是碳、氫,、氮、氧和氟原子,。利奈唑胺是一種治療耐藥性細(xì)菌感染的合成抗生素,。

新浪科技訊北京時(shí)間7月23日消息，據(jù)國外媒體報(bào)道,，人類正處在與抗生素耐藥性抗?fàn)幍淖钋把?。一?6歲的慢性2型糖尿病患者因可怕的腳傷前往醫(yī)院救治,。由于長期沒有接受治療，他的腳部感染已經(jīng)非常嚴(yán)重,。這種情況并不罕見,，但讓人意外的是，廣譜抗生素美羅培南（meropenem）和萬古霉素（vancomycin）對此都完全沒有效果,，而在傳統(tǒng)上,，萬古霉素被認(rèn)為是“最后一線抗生素”，用于治療其他抗生素都無效的嚴(yán)重感染,。

醫(yī)生們很清楚,，一些不好的事情正在發(fā)生。然而,，即使有了最壞情況的心理準(zhǔn)備,，試驗(yàn)的結(jié)果依然令他們感到驚訝。這名男子腳上感染的不是一種細(xì)菌,，而是三種細(xì)菌：金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）,、鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）和魯氏不動桿菌（ Acinetobacter lwoffii）。每一種細(xì)菌都具有對多種藥物的耐藥性,。這家位于巴西的醫(yī)院缺乏應(yīng)對這一情況所需的資源,。患者被轉(zhuǎn)到更大的醫(yī)院,，但由于損傷過于嚴(yán)重,，他不得不進(jìn)行截肢。

這是一個(gè)報(bào)道于2012年的真實(shí)故事,，是眾多相似故事的縮影,。在美國華盛頓特區(qū)還有一位因心臟衰竭而死的57歲女士，罪魁禍?zhǔn)资悄颓嗝顾氐募?xì)菌,。同樣的事情還發(fā)生在內(nèi)華達(dá)州的一家醫(yī)院,，一位女士在隔離室中不幸死亡，她所感染的細(xì)菌對醫(yī)院中所有的抗生素都具有耐藥性,。

據(jù)估計(jì),，僅在美國每年就有兩百萬感染了具有耐藥性的微生物，其中大約23000人死亡,。在文明出現(xiàn)之前,，人類就已經(jīng)知道如何殺死細(xì)菌；但為什么有了現(xiàn)代科技之后,，人類依然對一些致命病菌束手無策,？

抗生素的誕生

抗生素療法的最初應(yīng)用是在1867年，來自于英國外科醫(yī)生約瑟夫·李斯特（Joseph Lister）,。李斯特注意到,，他的許多患者在接受手術(shù)之后都不得不截肢,，或者很快死去。許多人將此歸結(jié)于“瘴氣”（miasmas,，有毒的“糟糕”空氣）或氧氣對開放傷口的影響,。

李斯特提出了另一種觀點(diǎn)。他一直在追蹤法國微生物學(xué)家路易·巴斯德（Louis Pasteur）的研究,，后者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，食物的腐壞與氧氣無關(guān)，而是因?yàn)橐恍┪⑿〉?、肉眼看不到的生物,。李斯特提出，這些生物同樣也是造成他的病人出現(xiàn)可怕后果的罪魁禍?zhǔn)?。巴斯德為避免出現(xiàn)這些結(jié)果提供了三個(gè)選項(xiàng)：將這些生物過濾掉,；把它們用高溫煮死；或者用化學(xué)物質(zhì)殺死它們,。前兩種方法可以立即排除,，第三種方法則引起了人們的興趣。

作為一位充滿好奇心且學(xué)問深厚的科學(xué)家,，李斯特當(dāng)時(shí)已經(jīng)聽說了礦物雜酚油（從煤焦油或其他礦物油中蒸餾而成的液體）在防止鐵道枕木腐爛上的應(yīng)用,。出于同樣這些微生物需要對患者痛苦負(fù)責(zé)的直覺，他決定嘗試用一種煤焦油的餾分——碳酸——來治療患者的傷口,。最初的結(jié)果令人震驚：此前普遍需要截肢的復(fù)合骨折患者,，現(xiàn)在竟然可以在肢體完好無損的情況下康復(fù)。

李斯特所發(fā)現(xiàn)的其實(shí)是世界上第一種醫(yī)用消毒藥水,，而非抗生素,。碳酸對人體具有毒性，因此只能謹(jǐn)慎地用于處理傷口,。成果豐富的德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）希望能做得更好,。他對德國民間傳說中神射手Freischütz的故事十分著迷，故事中百發(fā)百中的神射手與魔鬼達(dá)成交易,，獲得了6枚能避開所有障礙擊中目標(biāo)的神奇魔彈,。那么，有沒有可能制造出一種能殺死細(xì)菌,，但不會傷害人類細(xì)胞的化學(xué)魔彈呢,？

埃爾利希的學(xué)術(shù)背景是組織學(xué)，尤其擅長對組織樣本染色,，以便在顯微鏡下觀察,。他發(fā)現(xiàn)，某些染料分子會使一些細(xì)胞著色，對其他細(xì)胞卻沒有效果,，就像傳說中會尋找目標(biāo)的神奇魔彈一樣。埃爾利希意識到,，這些染料分子或許能幫助他實(shí)現(xiàn)選擇性抗生素的夢想,。

1909年，埃爾利希的想法最終獲得了成功,，他和日本助手秦佐八郎發(fā)明了砷凡納明（arsphenamine,，又稱作灑爾佛散、606）,。這是一種有機(jī)砷染料,，能夠在不殺死病人的情況下殺死梅毒細(xì)菌。不過,，砷凡納明只對梅毒有效,。德國法本公司（IG Farben，全稱為Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie AG,，即“染料工業(yè)利益集團(tuán)”）拜耳（Bayer）實(shí)驗(yàn)室的研究人員開始思考能否用同樣的方法開發(fā)出用途更廣的抗生素?；瘜W(xué)家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了數(shù)千種染料,，并由德國病理學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）在實(shí)驗(yàn)室中對感染病菌的小鼠進(jìn)行了試驗(yàn)。在無數(shù)次失敗之后,，一種稱為百浪多息（prontosil）的染料終于獲得了成功,，成為世界上第一種真正通用的抗生素。

盡管拜耳實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)認(rèn)為埃爾利希的理論是百浪多息藥效顯著的原因,，但后來的研究顯示,，這與該化合物的染色能力并沒有關(guān)系。

到底是什么讓抗生素?fù)碛腥绱松衿娴墓δ苣兀?/strong>

相對而言,，發(fā)明能在皮膚和組織表面上殺死微生物的新型消毒藥水要簡單得多,。然而，消毒藥水是非?？膳碌臍⒕鷦浩茐募?xì)菌基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)往往也會破壞人體細(xì)胞中的相同結(jié)構(gòu),。幸運(yùn)的是，有些細(xì)菌結(jié)構(gòu)并不會存在于人體細(xì)胞中,，即使存在,，它們也非常不同。這就是抗生素功能的關(guān)鍵：利用細(xì)菌與人類細(xì)胞相似而不相同的事實(shí),。

從第一種抗生素被發(fā)現(xiàn)以來的將近一個(gè)世紀(jì)時(shí)間里,，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以利用的細(xì)菌特異性特征庫。例如，抗生素磺胺（sulfanilamide）針對的是人類身上不存在的一部分細(xì)菌生命過程,。葉酸和維生素B9一樣,，在所有生物體中都是DNA合成的必需物質(zhì)。人類通過食用水果和蔬菜獲得葉酸,，但細(xì)菌必須通過與人體細(xì)胞完全不同的過程從頭開始合成,。與其他磺胺類藥物一樣，磺胺通過在細(xì)菌體內(nèi)競爭酶反應(yīng)位點(diǎn),，抑制葉酸的合成,，從而阻止細(xì)菌的DNA合成過程，同時(shí)不會對人體新陳代謝產(chǎn)生影響,。

亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）在1928年偶然發(fā)現(xiàn)的青霉素（盤尼西林）,，以及其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美羅培南），針對的也是人類細(xì)胞不具有的部分細(xì)菌結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁,。細(xì)菌細(xì)胞就像是裝得太滿,、用麻線包扎起來的烤肉，麻線就相當(dāng)于細(xì)胞壁,，一旦去掉,，細(xì)菌細(xì)胞就會“爆炸”。

細(xì)菌構(gòu)建細(xì)胞壁的過程很像人們建造籬笆,。先放置一些柵欄柱,，然后用釘槍將水平支撐木條和木板釘上去。青霉素的作用就是堵住細(xì)菌的“釘槍”,，使其細(xì)胞壁中的“柵欄柱”無法連接起來,。另一方面，萬古霉素等糖肽類抗生素則會像厚厚的防彈毯一樣,，包裹住細(xì)菌細(xì)胞壁的柵欄柱,，細(xì)菌的“釘槍”依然能使用，但沒有一顆釘子能釘上去,。

這些都是理想的情況,。其他主要抗生素類別所針對的細(xì)菌生命部分與人類細(xì)胞中的機(jī)制更為相似，但依然存在足夠的差異,，使它們能成為作用目標(biāo),。這些差異可以非常微小，但在作為選擇性抗生素和消毒藥水之間依然存在著一條細(xì)小的界線,。

舉例來說,，許多藥物以蛋白質(zhì)的合成過程為目標(biāo)?？股啬茏柚咕o密纏繞的DNA被解包和讀取,，阻塞RNA轉(zhuǎn)錄過程,，或者關(guān)閉將RNA分子轉(zhuǎn)錄、翻譯為蛋白質(zhì)的分子工廠,。在這些情況下,，人體細(xì)胞中的等同過程由不同形狀的酶完成，并且不具有抗生素進(jìn)行工作時(shí)所需的相同“抓手”——如果一樣的話問題就嚴(yán)重了,，這些過程的中止對人類細(xì)胞來說同樣致命,。

細(xì)菌的反擊

這是人類與細(xì)菌斗爭故事中的進(jìn)攻部分，但還有防御的部分：細(xì)菌具有反擊的傾向,。一種簡單的防御方法是在抗生素造成傷害之前將其清除，就像用水泵不斷從地下室抽水,，防止被水淹沒一樣,。細(xì)菌的外排泵會不斷清除抗生素，阻止它們進(jìn)行工作,。一個(gè)外排泵可以通過識別和去除幾種不同類型的抗生素來提供多重耐藥性,，從而成為難以對付的耐藥機(jī)制。

細(xì)菌還可以合成新的蛋白質(zhì),，在抗生素發(fā)揮作用之前斷開并解除其功能結(jié)構(gòu),。這個(gè)策略最著名的例子或許是某些細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，又稱為盤尼西林酶（penicillinase）,。這種新的酶唯一的功能便是打開具有彈性加載的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)核心,，使其無法作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁。這類蛋白質(zhì)通常對一類抗生素具有高度特異性,，不會對其他類型產(chǎn)生作用,。我們用來對付這種耐藥機(jī)制的方法之一，就是將原有的抗生素與針對新酶的新抗生素打包在一起,。

細(xì)菌擁有的另一種防御策略是制造能與抗生素結(jié)合的蛋白質(zhì)酶,，作為分子“約束衣”，阻止它們抓住目標(biāo)并使其成為無助的旁觀者,。這些酶的工作機(jī)制是利用磷?；⒁阴,；?、核苷酸基、糖基或羥基等化學(xué)基團(tuán)與抗生素的關(guān)鍵部分結(jié)合,，阻止它們與細(xì)菌的目標(biāo)部位結(jié)合,。通常而言，這些酶只對某一抗生素家族起作用,，因此交叉耐藥性并不是問題,。

對細(xì)菌來說，或許最明顯和最有效的耐藥方法是改變抗生素的目標(biāo)，使抗生素?zé)o法識別出自己,。這種耐藥方法非常普遍,，而且有許多實(shí)現(xiàn)的途徑。例如,，只需將細(xì)胞壁“柵欄柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸變?yōu)镈-乳酸,，一個(gè)非常小的調(diào)整，就可以使萬古霉素等氨基糖苷類抗生素完全失效,。一旦目標(biāo)改變,，我們就無法再用原來的“魔彈”來摧毀它們。

原理上,，對付這類耐藥細(xì)菌的方法很簡單,，就是找到新的“魔彈”。然而,，許多抗生素來自微生物本身,，生存壓力會迫使微生物物種不斷發(fā)展出擊敗競爭對手的武器。這些微生物制造抗生素的方式往往不是很靈活：它們非常擅長制造特異性的結(jié)構(gòu),，但如果這一結(jié)構(gòu)不再與目標(biāo)相吻合,，它們就很難調(diào)整過來。我們還在大自然中發(fā)現(xiàn)了許多顯而易見的抗生素,，但隨著時(shí)間推移,，這樣的抗生素已經(jīng)越來越難以找到。目前我們所使用的廣譜抗生素中,，除了頭孢洛林一種之外,，其他都是在10年前發(fā)現(xiàn)的，幾乎一半發(fā)現(xiàn)于1950年到1960年的“黃金時(shí)代”,。

我們還有許多其他方法,，其中一個(gè)備受關(guān)注的方法是尋找隱性抗生素（cryptic antibiotics），這就涉及到促使細(xì)菌生成它們通常不會生成的分子,。這種方法能否奏效還有待時(shí)間的檢驗(yàn),，目前我們的最佳選擇是轉(zhuǎn)向有機(jī)化學(xué)，該領(lǐng)域已經(jīng)為我們提供了精確的工具,，以其他學(xué)科難以想象的方式對分子進(jìn)行調(diào)整,。利奈唑胺（Linezolid）正是人類利用有機(jī)化學(xué)技術(shù)從無到有開發(fā)出來的一種抗生素，能阻止核糖體與mRNA連接,，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,。我們還能用有機(jī)化學(xué)對自然界中發(fā)現(xiàn)的抗生素進(jìn)行調(diào)整。例如,，美國Tetraphase制藥公司正在嘗試改造四環(huán)霉素（tetracyclines）,，使其適應(yīng)多種耐藥性細(xì)菌的目標(biāo)位置,。

我們唯一不能做的一件事就是放棄,，因?yàn)榧?xì)菌永遠(yuǎn)不會放棄。制藥業(yè)已經(jīng)耗費(fèi)了大量資金尋找新的抗生素，許多公司在一無所獲之后宣布放棄,。這很危險(xiǎn),。我們需要明白,，探索過程必將是緩慢而艱難的,。盡管科學(xué)家在努力設(shè)計(jì)更好的有機(jī)化學(xué)工具，以更快地制造抗生素分子,，但這一過程并不容易,。抗生素耐藥性是一場人類一開始就處于下風(fēng)的軍備競賽,。我們現(xiàn)在需要做的更多,，否則等待我們的只有失敗。我們所有人的生命都與此息息相關(guān),。（任天）