今日,，在《Cancer Cell》期刊上發(fā)表的研究中,，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究人員發(fā)現(xiàn)了位于TERT基因啟動(dòng)子上的基因突變?nèi)绾钨x予腫瘤細(xì)胞“長生不老”特性的秘密,。這一發(fā)現(xiàn)可能提供治療癌癥的新方法,。

“長生不老”是癌癥細(xì)胞的關(guān)鍵特征之一,。健康細(xì)胞通常只能進(jìn)行有限次數(shù)的細(xì)胞分裂,，而腫瘤細(xì)胞則能夠無限制地不斷分裂增生,。通常，健康細(xì)胞的壽命由染色體兩端稱為端粒（telomeres）的結(jié)構(gòu)來決定,。它們就像鞋帶兩頭的塑料套保護(hù)鞋帶不會(huì)因?yàn)槟p而脫線一樣,，負(fù)責(zé)保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。細(xì)胞每次分裂,，端粒都會(huì)縮短一點(diǎn),，最終它們短到無法保護(hù)DNA的地步，這時(shí)候細(xì)胞就“壽終正寢”了,。

而大多數(shù)癌癥中的腫瘤細(xì)胞從人體干細(xì)胞那里“偷到”了“長生不老”的秘方,。人體中的干細(xì)胞能夠無限分裂，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)一種端粒酶,，它能夠延長端粒的長度,。通常，人體中只有干細(xì)胞能夠靠這種方法“長生不老”,，但是據(jù)科學(xué)家們的統(tǒng)計(jì),，高達(dá)90%的人類癌癥能夠激活端粒酶。TERT基因是編碼端粒酶復(fù)合體的重要基因之一，超過50種人類癌癥在TERT基因的啟動(dòng)子上存在突變,，這讓名為GABP的轉(zhuǎn)錄因子能夠與它結(jié)合,，并且激活TERT基因，讓腫瘤細(xì)胞能夠不受限制地生長,。啟動(dòng)子像汽車的點(diǎn)火開關(guān),，而GABP就像插進(jìn)點(diǎn)火開關(guān)的那把鑰匙，插進(jìn)去一擰,，車子就發(fā)動(dòng)起來了,。

因?yàn)槿梭w的干細(xì)胞中也存在著端粒酶，所以,，過去通過抑制端粒酶活性來治療癌癥的方法都因?yàn)槎靖弊饔眠^大而無法繼續(xù),，但是UCSF的研究人員想到了一個(gè)新方法。

“我們雖然不能夠直接靶向TERT基因的啟動(dòng)子,，但是如果我們能夠了解GABP如何與攜帶突變的啟動(dòng)子相結(jié)合,，那么我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)治療癌癥的重要靶點(diǎn)?！边@項(xiàng)研究的資深作者，UCSF的Joseph Costello博士說,。

▲研究負(fù)責(zé)人，UCSF大學(xué)的Joseph Costello博士（圖片來源：UCSF官網(wǎng)）

研究人員利用從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者體內(nèi)取出的腫瘤細(xì)胞,，對GABP和攜帶突變的TERT基因啟動(dòng)子的結(jié)合機(jī)制進(jìn)行了研究,。它們發(fā)現(xiàn)，GABP蛋白需要一種名為GABP-?1L的蛋白亞基,，才能與攜帶突變的TERT啟動(dòng)子結(jié)合,，并激活TERT基因表達(dá)。但是對于健康細(xì)胞來說,，GABP-?1L卻不是必需的,。

當(dāng)研究人員利用多種分子生物學(xué)技術(shù)將GABP-?1L從腫瘤細(xì)胞中清除后，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞生長的速度顯著減慢,。這些細(xì)胞如果被移植到小鼠體內(nèi),，它們生成的腫瘤生長的速度也減慢很多。

▲敲除GABP-?1L的腫瘤生長速度顯著減慢（圖片來源：《Cancer Cell》）

Costello博士說,，下一步他們的研究方向是發(fā)現(xiàn)能夠與用基因編輯方法敲除GABP-?1L效果相同的小分子藥物,。“理論上我們的醫(yī)療靶點(diǎn)不是TERT基因本身,，而是打開TERT基因點(diǎn)火開關(guān)的那把鑰匙,，而正常細(xì)胞不需要這把鑰匙，”他說：“現(xiàn)在我們需要設(shè)計(jì)一種藥物能夠做同樣的事?！?/p>

Costello博士在舊金山創(chuàng)建了名為TeloTherapeutics的生物技術(shù)公司,，它正在與葛蘭素史克公司（GSK）合作進(jìn)行小分子篩選?！拔液芨吲dGSK會(huì)愿意投入大量資源來支持我們的早期研發(fā),，”Costello博士說：“對我來說，這表明這一靶點(diǎn)在多種不同人類癌癥中的潛力,?！?/p>

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