網(wǎng)膜是儲(chǔ)存內(nèi)臟脂肪的倉(cāng)庫(kù),。它像圍裙一樣懸掛在腹部前,，有助于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),。

來(lái)源：環(huán)球科學(xué)ScientificAmerican

談到脂肪,，人們往往會(huì)聯(lián)想到不健康、疾病,。然而,，適量的脂肪也是人體健康的保證。位于腹部的脂肪對(duì)維持免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作至關(guān)重要,，適量的脂肪能協(xié)助機(jī)體抵抗病原體,。但在過(guò)量的情況下，這些脂肪卻會(huì)加重炎癥甚至致癌,。

脂肪是一個(gè)背負(fù)著壞名聲的組織,。美國(guó)超過(guò)三分之二的成年人脂肪過(guò)剩。過(guò)多的脂肪不但不美觀,，而且已有充分證據(jù)表明其與多種健康問(wèn)題相關(guān),。事實(shí)上，肥胖癥（身體質(zhì)量指數(shù),，即BMI超過(guò)30）幾乎存在于所有其他類(lèi)型疾病中,。但是，被妖魔化的身體脂肪也有有益的一面：被稱作“內(nèi)臟脂肪組織”（VAT）的深層腹部脂肪是身體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,。

內(nèi)臟脂肪組織中分布著許多先天性和后天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞,。免疫細(xì)胞影響著脂肪細(xì)胞的新陳代謝。反過(guò)來(lái),，脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能,，并為它們的活動(dòng)提供能量,。此外，脂肪細(xì)胞本身也會(huì)產(chǎn)生抗菌肽,、促炎細(xì)胞因子和脂肪因子,。這些物質(zhì)共同合作，來(lái)對(duì)抗感染,、改變免疫細(xì)胞的功能,，并維持代謝平衡。

然而,，肥胖癥會(huì)破壞內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)分泌和免疫功能,，從而促發(fā)炎癥和組織損傷，誘發(fā)糖尿病或炎癥性腸病,。研究人員試圖縷清免疫、腸道微生物與脂肪組織（包括被稱為“網(wǎng)膜”的腹部堆積的大量脂肪）三者間復(fù)雜的關(guān)系,。他們不僅希望找到脂肪與免疫的關(guān)聯(lián)性,，還希望開(kāi)發(fā)出針對(duì)脂肪的療法，以期減輕傳染病和炎癥性疾病的后果,。

網(wǎng)膜在免疫中的作用

網(wǎng)膜（omentum）一詞,，來(lái)源于拉丁語(yǔ)，意為“圍裙”或“蓋子”,。如下圖所示,，網(wǎng)膜掛在胃部下方，覆蓋在腸道上,，是腹部脂肪的主要聚集部位,。實(shí)際上，網(wǎng)膜是一個(gè)獨(dú)立的器官,，存在于每個(gè)人體內(nèi),，即便最瘦的人也有網(wǎng)膜。除了儲(chǔ)存脂肪,，網(wǎng)膜的其他功能也在早期的科學(xué)文獻(xiàn)中被提及,。20世紀(jì)初，曾有一位英國(guó)外科醫(yī)生將該器官稱為“腹部警察”,。他觀察了大量病例,，其中包括：網(wǎng)膜附著在膽囊、胃和腸道潰瘍上,；包圍發(fā)炎的卵巢或者破裂的闌尾,；甚至成功地堵住橫膈膜上的一個(gè)洞[1]。

與他的結(jié)論一致,，我們現(xiàn)在知道,，網(wǎng)膜有助于血管和纖維結(jié)締組織的形成,，從而幫助修復(fù)受損的器官，并促進(jìn)免疫反應(yīng)以對(duì)抗感染,。許多位于網(wǎng)膜內(nèi)的免疫細(xì)胞存在于被稱為“脂肪相關(guān)淋巴簇”的聚集體中,。由于它們?cè)邳S色脂肪中呈現(xiàn)白色，所以又被稱為“乳色斑”,。乳色斑在許多方面都類(lèi)似于淋巴結(jié),。淋巴結(jié)是一個(gè)小豆形狀的器官，能夠過(guò)濾外周器官（如皮膚,、肌肉,、肝臟和肺部）的多余液體。乳色斑與之類(lèi)似,，它能過(guò)濾從腹腔流出的流體,。乳色斑和淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞簇都能感知微生物、受損細(xì)胞以及炎癥介質(zhì),，并觸發(fā)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng),。

盡管它們具有類(lèi)似的功能，但乳色斑和淋巴結(jié)具有完全不同的白細(xì)胞群,。例如,，在乳色斑和淋巴結(jié)中，產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞由不同的祖細(xì)胞發(fā)育而來(lái),，并具有獨(dú)特的抗原受體類(lèi)別,。特別是，乳色斑中的B細(xì)胞與體液免疫依賴的抗原反應(yīng)相關(guān),，并通常分化為能生產(chǎn)免疫球蛋白A（IgA）的細(xì)胞,，與腸內(nèi)的共生菌發(fā)生作用[2]。鑒于網(wǎng)膜經(jīng)常粘附在腸道或闌尾破裂處,，它或能幫助抵抗那些受傷后出現(xiàn)在腹腔中的共生微生物,。

與B細(xì)胞一樣，網(wǎng)膜中的巨噬細(xì)胞似乎也能調(diào)整活性,，保護(hù)宿主免受可能逃出腸道的細(xì)菌的侵害,。耶魯大學(xué)RuslanMedzhitov實(shí)驗(yàn)室的研究表明，這些巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子GATA6,，其受到視黃酸調(diào)節(jié),。視黃酸是一種來(lái)自于維生素A的代謝物，由網(wǎng)膜豐富的酶催化產(chǎn)生[3],。用缺乏維生素A的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞,，其不會(huì)產(chǎn)生GATA6，因此無(wú)法合成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。TGF-β是一種刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgA以響應(yīng)腸道微生物群的細(xì)胞因子,。與之類(lèi)似,，巨噬細(xì)胞中具有GATA6遺傳缺失的小鼠也不能產(chǎn)生TGF-β和IgA。

并且,，與其他部位的T細(xì)胞相比,，網(wǎng)膜中的T細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多種類(lèi)和數(shù)量的抗感染細(xì)胞因子。去年,，美國(guó)過(guò)敏與傳染病研究所的YasmineBelkaid及其同事研究發(fā)現(xiàn),，與其他部位的記憶細(xì)胞相比，小鼠體內(nèi)位于內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細(xì)胞對(duì)感染作出的反應(yīng)更快,。[4]他們發(fā)現(xiàn),，這種快速反應(yīng)源于這些T細(xì)胞新陳代謝的改變，具體表現(xiàn)是脂肪酸攝取的增加和線粒體功能的提升,。鑒于脂肪酸和甘油是脂肪細(xì)胞的主要產(chǎn)物,，位于脂肪的記憶CD8+T細(xì)胞很可能是利用脂肪組織的代謝物質(zhì)來(lái)維持自身生存并獲得抵抗病原體的能力。

更為重要的是,，T細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的相互作用是雙向的：最新激活的T細(xì)胞會(huì)使脂肪細(xì)胞減少脂質(zhì)生物合成基因的表達(dá),，而是改為產(chǎn)生抗菌肽。這種臨時(shí)停止的脂質(zhì)代謝有助于抵抗微生物,，雙管齊下地限制了病原體生長(zhǎng)并促進(jìn)抗微生物免疫。

網(wǎng)膜解剖圖示。網(wǎng)膜是身體腹部脂肪的主要聚集部位,。它包裹著腹部器官,，像圍裙一樣懸掛著。這種脂肪組織起著重要的免疫作用,，但也是肥胖癥患者慢性炎癥的來(lái)源,，可能導(dǎo)致代謝綜合征。 網(wǎng)膜也是卵巢癌轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位,。 制圖：CATHERINE DELPHIA

脂肪T細(xì)胞的缺點(diǎn)

然而,，T細(xì)胞對(duì)脂肪組織的活化作用不總是那么有用。在研究飲食誘導(dǎo)性肥胖中免疫炎癥與胰島素耐受性之間的關(guān)系時(shí)，東京大學(xué)的SatoshiNishimura及其同事報(bào)道稱,，高脂飲食的小鼠,，其內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細(xì)胞處于長(zhǎng)期激活狀態(tài)。其產(chǎn)生炎性趨化因子和細(xì)胞因子,，招致巨噬細(xì)胞,，進(jìn)一步加劇了炎癥和組織損傷[5]。

肥胖小鼠的內(nèi)臟脂肪組織亦積聚了炎癥輔助型T（Th1）細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞,，進(jìn)而導(dǎo)致代謝功能障礙[6,，7]。與CD8+T細(xì)胞一樣,，Th1細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子會(huì)激活局部巨噬細(xì)胞,。另外，它們還促進(jìn)B細(xì)胞分化成抗體分泌細(xì)胞,。在飲食誘導(dǎo)性肥胖的實(shí)驗(yàn)中,，內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)的B細(xì)胞通常會(huì)產(chǎn)生抗體，來(lái)針對(duì)脂肪細(xì)胞和包括產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞在內(nèi)的其他細(xì)胞,，而不是結(jié)合病毒或者細(xì)菌,。這會(huì)導(dǎo)致組織損傷，并最終導(dǎo)致糖尿病或其他炎癥性疾病,。

在炎癥通路異?；钴S的同時(shí)，免疫抑制機(jī)制同樣出現(xiàn)異常,。哈佛大學(xué)DianeMathis實(shí)驗(yàn)室近期的一系列論文定義了一種存在于內(nèi)臟脂肪組織的獨(dú)特的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群（Treg）[8,，9]。實(shí)驗(yàn)中缺乏內(nèi)臟脂肪組織Treg細(xì)胞群的肥胖小鼠更易出現(xiàn)胰島素抵抗,，并且脂肪炎癥的出現(xiàn)概率提升,。與之相反，給予糖尿病藥物吡格列酮的肥胖小鼠胰島素敏感度得到改善,，血糖濃度得到降低,，部分原因是增加了內(nèi)臟脂肪組織Treg細(xì)胞群的數(shù)量并抑制了其活性。

與之類(lèi)似,，II型固有淋巴（ILC2）細(xì)胞通常抑制脂肪組織中的炎癥反應(yīng),，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞前體分化成棕色脂肪。這增加了能量消耗,，進(jìn)而減少了肥胖癥出現(xiàn)的概率,。肥胖者白色脂肪組織中的ILC2細(xì)胞較瘦的個(gè)體偏少。這表明他們?nèi)紵闹据^少,，從而更易出現(xiàn)肥胖和脂肪炎癥[10,，11]。

網(wǎng)膜的雙邊免疫功能

乳色斑是與脂肪相關(guān)的淋巴簇，它能過(guò)濾腹部液體,。聚集的免疫細(xì)胞搜索致病性入侵者和內(nèi)部損傷的信號(hào),，并產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。然而,，在肥胖個(gè)體中,，這些細(xì)胞可能變得過(guò)度活躍，從而導(dǎo)致慢性炎癥和自身免疫性反應(yīng)的產(chǎn)生,。

制圖：CATHERINE DELPHIA

另一種權(quán)衡：腫瘤轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤，特別是經(jīng)常轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的卵巢癌,，會(huì)破壞網(wǎng)膜的免疫功能,。乳色斑由于具有檢測(cè)病原體的能力，因此同樣會(huì)促進(jìn)其收集分散懸浮在腹液中的腫瘤細(xì)胞[12],。在注射腫瘤細(xì)胞懸浮液的小鼠中易觀察到這種行為：在數(shù)小時(shí)內(nèi),，乳色斑吸收腫瘤細(xì)胞，幾天內(nèi)便能長(zhǎng)成可見(jiàn)的群落,。鑒于這種風(fēng)險(xiǎn),，為了盡可能消除轉(zhuǎn)移性疾病，外科醫(yī)生經(jīng)常切除患卵巢癌患者大部分或全部網(wǎng)膜,。

長(zhǎng)期以來(lái),，研究人員一直認(rèn)為網(wǎng)膜中的腫瘤高轉(zhuǎn)移率僅僅是由于腫瘤細(xì)胞的被動(dòng)采集。但近日,，來(lái)自馬里蘭安德森癌癥中心的AnilSood實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)卻推翻了這一假設(shè),。索德和同事指出，無(wú)論轉(zhuǎn)移中的癌細(xì)胞如何到達(dá)網(wǎng)膜,，網(wǎng)膜是唯一利于卵巢腫瘤生長(zhǎng)的器官[13]。研究人員采用一種名為“異種共生”的技術(shù),，將小鼠手術(shù)“配對(duì)”,，使其共用一套血液循環(huán)系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，卵巢腫瘤細(xì)胞能通過(guò)血液從一只小鼠轉(zhuǎn)移到另一只小鼠體內(nèi),。盡管細(xì)胞最初位于肺、肝和脾,，但細(xì)胞僅在網(wǎng)膜里形成轉(zhuǎn)移性腫瘤,。

腫瘤細(xì)胞在網(wǎng)膜中的強(qiáng)大生命力反映了其與脂肪細(xì)胞至關(guān)重要的相互作用，其中脂肪細(xì)胞能將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞,。研究人員使用顯微鏡觀察熒光標(biāo)記的脂質(zhì),，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)消耗的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)會(huì)積累，這表明了脂質(zhì)的直接轉(zhuǎn)移,。由于脂肪組織（如網(wǎng)膜）中含有豐富的脂肪酸,，網(wǎng)膜中的腫瘤細(xì)胞也會(huì)改變其細(xì)胞代謝，來(lái)便于氧化這些脂肪酸,。這種代謝轉(zhuǎn)換類(lèi)似于內(nèi)臟脂肪組織T細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換,，并且位于腹部脂肪中的細(xì)胞或都存在這種轉(zhuǎn)換。

除了改變其代謝活動(dòng),，轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的腫瘤細(xì)胞上調(diào)（或選擇）HER3（III型人表皮生長(zhǎng)因子受體）的表達(dá)。網(wǎng)膜是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白HER3配體的主要來(lái)源之一,，其能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和定植[13],。事實(shí)上，在小鼠中打斷這一通路的治療手段減少了癌細(xì)胞向網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)移,，并阻止了腫瘤的生長(zhǎng),。

盡管網(wǎng)膜可以促進(jìn)卵巢腫瘤的生長(zhǎng)，但它也具有引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞類(lèi)型和淋巴結(jié)構(gòu),。例如,，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs），特別是CD8+T細(xì)胞的存在與女性卵巢癌的總體存活率呈正相關(guān),。而免疫抑制性Treg細(xì)胞的存在與腫瘤加速擴(kuò)散,、個(gè)體死亡有關(guān)[15]。更好地了解探索發(fā)生在網(wǎng)膜的免疫調(diào)節(jié),，有助于我們消滅惡性腫瘤細(xì)胞,，并盡可能減小轉(zhuǎn)移性卵巢癌對(duì)女性帶來(lái)的不良影響。