網(wǎng)膜是儲存內(nèi)臟脂肪的倉庫,。它像圍裙一樣懸掛在腹部前，有助于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),。

來源：環(huán)球科學(xué)ScientificAmerican

談到脂肪,，人們往往會聯(lián)想到不健康、疾病,。然而,，適量的脂肪也是人體健康的保證。位于腹部的脂肪對維持免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作至關(guān)重要,，適量的脂肪能協(xié)助機(jī)體抵抗病原體,。但在過量的情況下，這些脂肪卻會加重炎癥甚至致癌,。

脂肪是一個背負(fù)著壞名聲的組織,。美國超過三分之二的成年人脂肪過剩。過多的脂肪不但不美觀,，而且已有充分證據(jù)表明其與多種健康問題相關(guān),。事實(shí)上，肥胖癥（身體質(zhì)量指數(shù),，即BMI超過30）幾乎存在于所有其他類型疾病中,。但是，被妖魔化的身體脂肪也有有益的一面：被稱作“內(nèi)臟脂肪組織”（VAT）的深層腹部脂肪是身體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,。

內(nèi)臟脂肪組織中分布著許多先天性和后天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞,。免疫細(xì)胞影響著脂肪細(xì)胞的新陳代謝。反過來,，脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能,，并為它們的活動提供能量。此外,，脂肪細(xì)胞本身也會產(chǎn)生抗菌肽,、促炎細(xì)胞因子和脂肪因子。這些物質(zhì)共同合作,，來對抗感染,、改變免疫細(xì)胞的功能，并維持代謝平衡,。

然而,，肥胖癥會破壞內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)分泌和免疫功能，從而促發(fā)炎癥和組織損傷,，誘發(fā)糖尿病或炎癥性腸病,。研究人員試圖縷清免疫,、腸道微生物與脂肪組織（包括被稱為“網(wǎng)膜”的腹部堆積的大量脂肪）三者間復(fù)雜的關(guān)系。他們不僅希望找到脂肪與免疫的關(guān)聯(lián)性,，還希望開發(fā)出針對脂肪的療法,，以期減輕傳染病和炎癥性疾病的后果。

網(wǎng)膜在免疫中的作用

網(wǎng)膜（omentum）一詞,，來源于拉丁語,，意為“圍裙”或“蓋子”。如下圖所示,，網(wǎng)膜掛在胃部下方，覆蓋在腸道上,，是腹部脂肪的主要聚集部位,。實(shí)際上，網(wǎng)膜是一個獨(dú)立的器官,，存在于每個人體內(nèi),，即便最瘦的人也有網(wǎng)膜。除了儲存脂肪,，網(wǎng)膜的其他功能也在早期的科學(xué)文獻(xiàn)中被提及,。20世紀(jì)初，曾有一位英國外科醫(yī)生將該器官稱為“腹部警察”,。他觀察了大量病例,，其中包括：網(wǎng)膜附著在膽囊、胃和腸道潰瘍上,；包圍發(fā)炎的卵巢或者破裂的闌尾,；甚至成功地堵住橫膈膜上的一個洞[1]。

與他的結(jié)論一致,，我們現(xiàn)在知道,，網(wǎng)膜有助于血管和纖維結(jié)締組織的形成，從而幫助修復(fù)受損的器官,，并促進(jìn)免疫反應(yīng)以對抗感染,。許多位于網(wǎng)膜內(nèi)的免疫細(xì)胞存在于被稱為“脂肪相關(guān)淋巴簇”的聚集體中。由于它們在黃色脂肪中呈現(xiàn)白色,，所以又被稱為“乳色斑”,。乳色斑在許多方面都類似于淋巴結(jié)。淋巴結(jié)是一個小豆形狀的器官,，能夠過濾外周器官（如皮膚,、肌肉、肝臟和肺部）的多余液體,。乳色斑與之類似,，它能過濾從腹腔流出的流體,。乳色斑和淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞簇都能感知微生物、受損細(xì)胞以及炎癥介質(zhì),，并觸發(fā)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng),。

盡管它們具有類似的功能，但乳色斑和淋巴結(jié)具有完全不同的白細(xì)胞群,。例如,，在乳色斑和淋巴結(jié)中，產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞由不同的祖細(xì)胞發(fā)育而來,，并具有獨(dú)特的抗原受體類別,。特別是，乳色斑中的B細(xì)胞與體液免疫依賴的抗原反應(yīng)相關(guān),，并通常分化為能生產(chǎn)免疫球蛋白A（IgA）的細(xì)胞,，與腸內(nèi)的共生菌發(fā)生作用[2]。鑒于網(wǎng)膜經(jīng)常粘附在腸道或闌尾破裂處,，它或能幫助抵抗那些受傷后出現(xiàn)在腹腔中的共生微生物,。

與B細(xì)胞一樣，網(wǎng)膜中的巨噬細(xì)胞似乎也能調(diào)整活性,，保護(hù)宿主免受可能逃出腸道的細(xì)菌的侵害,。耶魯大學(xué)RuslanMedzhitov實(shí)驗(yàn)室的研究表明，這些巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子GATA6,，其受到視黃酸調(diào)節(jié),。視黃酸是一種來自于維生素A的代謝物，由網(wǎng)膜豐富的酶催化產(chǎn)生[3],。用缺乏維生素A的營養(yǎng)物質(zhì)供給小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞,，其不會產(chǎn)生GATA6，因此無法合成轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）,。TGF-β是一種刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgA以響應(yīng)腸道微生物群的細(xì)胞因子,。與之類似，巨噬細(xì)胞中具有GATA6遺傳缺失的小鼠也不能產(chǎn)生TGF-β和IgA,。

并且,，與其他部位的T細(xì)胞相比，網(wǎng)膜中的T細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多種類和數(shù)量的抗感染細(xì)胞因子,。去年,，美國過敏與傳染病研究所的YasmineBelkaid及其同事研究發(fā)現(xiàn)，與其他部位的記憶細(xì)胞相比,，小鼠體內(nèi)位于內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細(xì)胞對感染作出的反應(yīng)更快,。[4]他們發(fā)現(xiàn)，這種快速反應(yīng)源于這些T細(xì)胞新陳代謝的改變,，具體表現(xiàn)是脂肪酸攝取的增加和線粒體功能的提升,。鑒于脂肪酸和甘油是脂肪細(xì)胞的主要產(chǎn)物,，位于脂肪的記憶CD8+T細(xì)胞很可能是利用脂肪組織的代謝物質(zhì)來維持自身生存并獲得抵抗病原體的能力。

更為重要的是,，T細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的相互作用是雙向的：最新激活的T細(xì)胞會使脂肪細(xì)胞減少脂質(zhì)生物合成基因的表達(dá),，而是改為產(chǎn)生抗菌肽。這種臨時停止的脂質(zhì)代謝有助于抵抗微生物,，雙管齊下地限制了病原體生長并促進(jìn)抗微生物免疫,。

網(wǎng)膜解剖圖示。網(wǎng)膜是身體腹部脂肪的主要聚集部位,。它包裹著腹部器官,，像圍裙一樣懸掛著。這種脂肪組織起著重要的免疫作用,，但也是肥胖癥患者慢性炎癥的來源,，可能導(dǎo)致代謝綜合征。 網(wǎng)膜也是卵巢癌轉(zhuǎn)移的常見部位,。 制圖：CATHERINE DELPHIA

脂肪T細(xì)胞的缺點(diǎn)

然而,，T細(xì)胞對脂肪組織的活化作用不總是那么有用。在研究飲食誘導(dǎo)性肥胖中免疫炎癥與胰島素耐受性之間的關(guān)系時,，東京大學(xué)的SatoshiNishimura及其同事報道稱,，高脂飲食的小鼠，其內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細(xì)胞處于長期激活狀態(tài),。其產(chǎn)生炎性趨化因子和細(xì)胞因子,，招致巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步加劇了炎癥和組織損傷[5],。

肥胖小鼠的內(nèi)臟脂肪組織亦積聚了炎癥輔助型T（Th1）細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞,，進(jìn)而導(dǎo)致代謝功能障礙[6，7],。與CD8+T細(xì)胞一樣,，Th1細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子會激活局部巨噬細(xì)胞。另外,，它們還促進(jìn)B細(xì)胞分化成抗體分泌細(xì)胞,。在飲食誘導(dǎo)性肥胖的實(shí)驗(yàn)中,，內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)的B細(xì)胞通常會產(chǎn)生抗體，來針對脂肪細(xì)胞和包括產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞在內(nèi)的其他細(xì)胞,，而不是結(jié)合病毒或者細(xì)菌,。這會導(dǎo)致組織損傷，并最終導(dǎo)致糖尿病或其他炎癥性疾病,。

在炎癥通路異?；钴S的同時，免疫抑制機(jī)制同樣出現(xiàn)異常,。哈佛大學(xué)DianeMathis實(shí)驗(yàn)室近期的一系列論文定義了一種存在于內(nèi)臟脂肪組織的獨(dú)特的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群（Treg）[8,，9]。實(shí)驗(yàn)中缺乏內(nèi)臟脂肪組織Treg細(xì)胞群的肥胖小鼠更易出現(xiàn)胰島素抵抗,，并且脂肪炎癥的出現(xiàn)概率提升,。與之相反，給予糖尿病藥物吡格列酮的肥胖小鼠胰島素敏感度得到改善,，血糖濃度得到降低,，部分原因是增加了內(nèi)臟脂肪組織Treg細(xì)胞群的數(shù)量并抑制了其活性。

與之類似,，II型固有淋巴（ILC2）細(xì)胞通常抑制脂肪組織中的炎癥反應(yīng),，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞前體分化成棕色脂肪。這增加了能量消耗,，進(jìn)而減少了肥胖癥出現(xiàn)的概率,。肥胖者白色脂肪組織中的ILC2細(xì)胞較瘦的個體偏少。這表明他們?nèi)紵闹据^少,，從而更易出現(xiàn)肥胖和脂肪炎癥[10,，11]。

網(wǎng)膜的雙邊免疫功能

乳色斑是與脂肪相關(guān)的淋巴簇,，它能過濾腹部液體,。聚集的免疫細(xì)胞搜索致病性入侵者和內(nèi)部損傷的信號，并產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng),。然而,，在肥胖個體中，這些細(xì)胞可能變得過度活躍,，從而導(dǎo)致慢性炎癥和自身免疫性反應(yīng)的產(chǎn)生,。

制圖：CATHERINE DELPHIA

另一種權(quán)衡：腫瘤轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤,，特別是經(jīng)常轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的卵巢癌,，會破壞網(wǎng)膜的免疫功能。乳色斑由于具有檢測病原體的能力,，因此同樣會促進(jìn)其收集分散懸浮在腹液中的腫瘤細(xì)胞[12],。在注射腫瘤細(xì)胞懸浮液的小鼠中易觀察到這種行為：在數(shù)小時內(nèi),，乳色斑吸收腫瘤細(xì)胞，幾天內(nèi)便能長成可見的群落,。鑒于這種風(fēng)險,，為了盡可能消除轉(zhuǎn)移性疾病，外科醫(yī)生經(jīng)常切除患卵巢癌患者大部分或全部網(wǎng)膜,。

長期以來,，研究人員一直認(rèn)為網(wǎng)膜中的腫瘤高轉(zhuǎn)移率僅僅是由于腫瘤細(xì)胞的被動采集。但近日,，來自馬里蘭安德森癌癥中心的AnilSood實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)卻推翻了這一假設(shè),。索德和同事指出，無論轉(zhuǎn)移中的癌細(xì)胞如何到達(dá)網(wǎng)膜,，網(wǎng)膜是唯一利于卵巢腫瘤生長的器官[13],。研究人員采用一種名為“異種共生”的技術(shù)，將小鼠手術(shù)“配對”,，使其共用一套血液循環(huán)系統(tǒng),。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤細(xì)胞能通過血液從一只小鼠轉(zhuǎn)移到另一只小鼠體內(nèi),。盡管細(xì)胞最初位于肺,、肝和脾，但細(xì)胞僅在網(wǎng)膜里形成轉(zhuǎn)移性腫瘤,。

腫瘤細(xì)胞在網(wǎng)膜中的強(qiáng)大生命力反映了其與脂肪細(xì)胞至關(guān)重要的相互作用，其中脂肪細(xì)胞能將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞,。研究人員使用顯微鏡觀察熒光標(biāo)記的脂質(zhì),，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)消耗的同時，腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)會積累,，這表明了脂質(zhì)的直接轉(zhuǎn)移,。由于脂肪組織（如網(wǎng)膜）中含有豐富的脂肪酸，網(wǎng)膜中的腫瘤細(xì)胞也會改變其細(xì)胞代謝,，來便于氧化這些脂肪酸,。這種代謝轉(zhuǎn)換類似于內(nèi)臟脂肪組織T細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換，并且位于腹部脂肪中的細(xì)胞或都存在這種轉(zhuǎn)換,。

除了改變其代謝活動，轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的腫瘤細(xì)胞上調(diào)（或選擇）HER3（III型人表皮生長因子受體）的表達(dá),。網(wǎng)膜是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白HER3配體的主要來源之一,，其能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和定植[13]。事實(shí)上,，在小鼠中打斷這一通路的治療手段減少了癌細(xì)胞向網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)移,，并阻止了腫瘤的生長,。

盡管網(wǎng)膜可以促進(jìn)卵巢腫瘤的生長，但它也具有引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞類型和淋巴結(jié)構(gòu),。例如,，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），特別是CD8+T細(xì)胞的存在與女性卵巢癌的總體存活率呈正相關(guān),。而免疫抑制性Treg細(xì)胞的存在與腫瘤加速擴(kuò)散,、個體死亡有關(guān)[15]。更好地了解探索發(fā)生在網(wǎng)膜的免疫調(diào)節(jié),，有助于我們消滅惡性腫瘤細(xì)胞,，并盡可能減小轉(zhuǎn)移性卵巢癌對女性帶來的不良影響。