原標(biāo)題：阿爾茨海默病新藥上市，研究者耿美玉聲淚俱下回應(yīng)“造假”爭議

（2019年1月2日，“九期一”研發(fā)團(tuán)隊在實(shí)驗室合影,，前排為耿美玉,、辛現(xiàn)良）

“沒人理解你。你這東西為什么有效,？”12月29日,，備受爭議的中國原創(chuàng)阿爾茨海默病新藥，甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）,，宣布在中國上市,。該藥物的研究者、中科院上海藥物研究所研究員耿美玉在發(fā)布會伊始播放的視頻中,，聲淚俱下的講述新藥研發(fā)孤獨(dú),、不被理解的心境。

國家藥品監(jiān)督管理局在今年11月2日曾公布,，有條件批準(zhǔn)“九期一”作為國家I類新藥上市,，這款新藥用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能,。

“有條件”批準(zhǔn)曾引爭議,。耿美玉此前解釋說，這是因新藥申報資料中,，大鼠104周致癌毒性試驗正式報告還沒有提交,。12月29日，耿美玉說,，該報告已在12月26日提交,。

在發(fā)布會現(xiàn)場，耿美玉看起來從容得體,，沒有再次流淚,。她身著西裝,，很利落，在臺上發(fā)表簡短的演講,，感激團(tuán)隊的奉獻(xiàn),，感謝國家藥監(jiān)局的審評效率，向與此新藥相關(guān)的眾多機(jī)構(gòu)一一致謝,。即便被問到爭議話題,，她在回應(yīng)時也表現(xiàn)出同樣的鎮(zhèn)定。

上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）持有“九期一”的全球開發(fā)許可權(quán),。綠谷制藥副總裁,、全球臨床首席運(yùn)營官李金河告訴《財經(jīng)》記者，國家藥監(jiān)局審批通過這個報告后,，就會把對應(yīng)的條件直接撤銷掉,。

12月29日起，患者可憑醫(yī)生處方,，在全國各大專業(yè)藥房（即“DTP藥房”）購買該藥品,。

自2003年以來，“九期一”是全球第一個被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥,。然而消息一出,，兩個月來醫(yī)藥界并不全是興奮，而是不乏潑冷水者,；11月29日,，一篇署名為“饒毅”、寫給國家自然科學(xué)基金委員會主任李靜海的信函,，更是將學(xué)界的質(zhì)疑推上風(fēng)口浪尖,，文中直指耿美玉有關(guān)“GV-971”的論文涉嫌造假。

在爭議最激烈的那段時間,，耿美玉沉默不語,。直到12月29日新藥宣布上市時刻,，耿美玉才回應(yīng)稱,，“科學(xué)的發(fā)現(xiàn)本身一定是伴隨著科學(xué)質(zhì)疑的，這也是個必然的過程,。在科學(xué)證偽的過程中,，需要我們更多的臨床數(shù)據(jù)說話，這是科學(xué)追求的最本質(zhì)價值,?！?/p>

耿美玉說，希望以開放的心態(tài),、合作共贏的模式,，把“九期一”的機(jī)理搞得更明白,，這也是“萬里長征的第一步”，希望將來與科學(xué)界,、工業(yè)界,，以及各學(xué)科的專業(yè)人士共同努力，讓中國的原創(chuàng)藥不辜負(fù)患者的期望,。

回應(yīng)“饒毅舉報”事件

11月29日,，一篇署名為“饒毅”、寫給國家自然科學(xué)基金委員會主任李靜海的信函,，引發(fā)廣泛關(guān)注,。

該信函的內(nèi)容中，“饒毅”先反駁國家自然科學(xué)基金委對其論文不端調(diào)查申請,，稱其論文不存在學(xué)術(shù)不端行為,，然后筆鋒一轉(zhuǎn)，指名應(yīng)調(diào)查武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長李紅良,、中科院上海生命科學(xué)研究院生化細(xì)胞所研究員裴鋼,、中科院上海藥物研究所研究員耿美玉，稱三人涉嫌論文造假,。

饒毅,，今年6月就任首都醫(yī)科大學(xué)校長。事件發(fā)酵后,，饒毅向媒體回應(yīng),，“沒有發(fā)出，有過草稿,?！?/p>

這款新藥，用于輕度至中度阿爾茨海默病,，改善患者認(rèn)知功能,，是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物,。

中科院上海藥物研究所研究員耿美玉領(lǐng)銜,，與中國海洋大學(xué)、上海藥物研究所,、綠谷制藥接力組隊研發(fā)的這款新藥,，被視為中國首個阿爾茨海默病原創(chuàng)新藥。

然而,，甫一面世,，這款新藥就遭受質(zhì)疑，包括這款藥物的早期科研結(jié)論。這一新藥的研究持續(xù)了22年,，可耿美玉等人至今僅發(fā)表過一篇有關(guān)“GV-971”的論文,。

“GV-971 ”，是“九期一”藥品早期研究時使用的代碼,。這篇論文在今年9月的《細(xì)胞研究（英文版）》（Cell Research）上發(fā)表,，該期刊由自然出版集團(tuán)（Nature Publishing Group）與中科院上海生命科學(xué)研究院合作出版。

這篇論文顯示,，在阿爾茨海默病的進(jìn)程中,，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖,，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤,。侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎病的發(fā)生,。

同步,，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)新型阿爾茨海默病治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎病,，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療阿爾茨海默病的效果,。

11月28日署名“饒毅”的這則信函中就直接稱,，今年中科院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章 （Wang et al Cell Research 29：787-803），號稱其發(fā)明的藥物 GV-971 能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默病,?！斑@篇文章，不造假是不可能的”,。

12月29日,，綠谷制藥董事長呂松濤回應(yīng)稱，“一個新事物被質(zhì)疑是非常正常的,，但是如果沒有任何依據(jù),，就說‘不造假是不可能的’，這句話好像還是有點(diǎn)過于隨意,，或者說過于隨便了,。”

《財經(jīng)》記者查到,，全球?qū)W術(shù)圈知名打假網(wǎng)站PubPeer上,，也有用戶指出上述論文有造假之嫌,，存在圖片不當(dāng)裁剪,、一圖多用等問題。這篇論文有26個署名作者,。

12月29日,，耿美玉回應(yīng)稱,，關(guān)于“九期一”作用機(jī)制的研究長達(dá)20多年，是一個不斷探索,，不斷認(rèn)識,，不斷修正的過程。

耿美玉說,，最早期的時候,，研究團(tuán)隊認(rèn)為“九期一”是一個靶向為Aβ的藥。隨后在臨床二期,，包括大量的其他實(shí)驗動物上的表現(xiàn),，發(fā)現(xiàn)“九期一”的作用超過了靶向Aβ的作用。2015年,，恰恰是國際上關(guān)于腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病,、腸道菌群與大腦性疾病、腸道菌群與慢性復(fù)雜性疾病的學(xué)說,、假說,、理論不斷被大家開始認(rèn)知的時候，耿美玉說,，“我們有幸把我們的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了’九期一’是否也可以通過腸道菌群發(fā)揮抗老年癡呆作用的研究領(lǐng)域上,。”

耿美玉說,，團(tuán)隊前后做了2700多只老鼠的試驗,，做了23批的試驗，互相佐證,、互相補(bǔ)充,、互相完善，才有了今年9月上述論文中的研究成果,。

呂松濤說,，“我們也非常歡迎饒先生，如果有興趣參加我們腸道菌群的研究中,，我們是非常歡迎的,。”

下一步臨床試驗如何進(jìn)行

11月2日國家藥監(jiān)局稱,，“九期一”是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥,，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,，病程時間長,，治愈難度大，該藥的上市將為患者提供新的用藥選擇，國家藥監(jiān)局同意其“有條件批準(zhǔn)上市”,。

這是因新藥申報資料中,，大鼠104周的致癌毒性試驗正式報告還沒有提交。當(dāng)時申報時,，上述致癌試驗也已完成,，但資料沒有準(zhǔn)備好?；诨颊叩钠惹行枨?，遞交有條件上市，審評機(jī)構(gòu)要求其三個月內(nèi)遞交上述報告,，否則取消新藥證書資格,。

12月29日，耿美玉說,，大鼠104周致癌毒性試驗的報告,，已經(jīng)在12月26日提交。

綠谷制藥副總裁,、全球臨床首席運(yùn)營官李金河告訴《財經(jīng)》記者,，國家藥監(jiān)局審批通過這個報告后，就會把對應(yīng)的條件直接撤銷掉,。

“九期一”獲批后,，受到最強(qiáng)烈質(zhì)疑就是，該藥研究方法能否證實(shí)藥物的療效,。共有1199例受試者參加了“九期一”Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究,。其中,，III期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國34家三甲醫(yī)院開展，共完成818例受試者的服藥觀察,。結(jié)果顯示,，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著。

然而有質(zhì)疑者稱,，“九期一”研究指標(biāo)單一,，生物標(biāo)志物不明確。不過,，有新藥研發(fā)人員直言,，阿爾茨海默病藥物研發(fā)中，生物標(biāo)志物其實(shí)從來就不是強(qiáng)制要求,。

美國,、歐盟和中國對于阿爾茨海默病的新藥臨床藥理研究指導(dǎo)原則中,，都要求根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，分為對癥治療研究和延緩或阻止病程進(jìn)展的研究,，每一類研究都有相應(yīng)的試驗指導(dǎo)原則,。中國治療阿爾茨海默病新藥臨床研究指導(dǎo)原則中,，沒有要求進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測,。

質(zhì)疑聲迭起，使得“九期一”研究團(tuán)隊做出了更多的臨床試驗計劃,。

12月29日,，與“九期一”在中國上市同步，綠谷制藥宣布,，未來擬投入30億美元,，支持該藥物上市后真實(shí)世界研究、國際多中心3期臨床研究“綠色記憶”,、擴(kuò)大適應(yīng)癥研究和機(jī)制深入研究等,。

其中，國際多中心3期臨床研究,，將以超過2000例輕,、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美,、歐盟,、東歐、亞太等地區(qū)的200個臨床中心,，開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗,，進(jìn)一步深入驗證“九期一”的臨床價值。

綠谷制藥計劃2024年完成國際多中心臨床試驗,，爭取在2025年完成新藥全球注冊申報,。

“九期一”此前已完成的中國3期臨床試驗，是由新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理的,，該機(jī)構(gòu)將繼續(xù)負(fù)責(zé)“九期一”國際多中心3期臨床試驗的管理,。

李金河告訴《財經(jīng)》記者，國際多中心3期臨床試驗的計劃,，已經(jīng)與美國,、歐洲的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行過交流，目前需要遞交正式的臨床研究申請（IND）,，預(yù)計2020年2月遞交,，計劃3月份開始做該試驗。

新藥研發(fā)費(fèi)用何來,？

12月29日,，呂松濤公布了“九期一”的定價：一盒是895元,，一個月花銷是3580元。病人吃一年的費(fèi)用,，在4萬元左右,，這是現(xiàn)在的定價。這一定價,，是結(jié)合中國患者的購買能力,、照料者費(fèi)用等，基于第三方國際咨詢機(jī)構(gòu)做出的,。

呂松濤認(rèn)為,，這個價格對患者來說，還是完全可以接受的,，希望“九期一”未來有機(jī)會進(jìn)入國家醫(yī)保,。

此前，有綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者,，“九期一”的研究耗費(fèi)30億元,。回顧中國及世界新藥的研發(fā)歷史,，僅以一家公司之力來支撐公認(rèn)“燒錢”的新藥研發(fā)過程非常罕見,，這不僅是由于其資金耗費(fèi)量大、時間長,，且研發(fā)失敗風(fēng)險高,，因此多數(shù)公司選擇以吸引融資的方式一步一步推進(jìn)新藥研發(fā)。綠谷制藥的獨(dú)立新藥研發(fā)進(jìn)程顯然是個“異類”,。

呂松濤解釋說,，該公司有一個產(chǎn)品叫丹參多酚酸鹽注射液，這個藥物從2009年1000萬人民幣的年銷售額,，到2014,、2015年左右，達(dá)到年銷售額三四十億人民幣,，近十年靠這個品種累計30億左右的利潤,，投入到了“九期一”的研發(fā)中。

至于今后擬投入30億美元做“九期一”的后續(xù)研究,，呂松濤說,，這筆錢將來自現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售額，加之“九期一”上市后的銷售額,，以及多種融資渠道及合作方式來籌資,。