出獄后，周以栗任中共中央長江局軍事部長，１９３０年９月以中央代表的身份到中央革命根據(jù)地,。同年１０月任紅一方面軍總前委委員、總政治部主任,，參加了中央革命根據(jù)地第一、二次反“圍剿”斗爭,。１９３１年６月,，周以栗被增補為蘇區(qū)中央局委員，擔(dān)任中共閩贛邊界工委書記,。

１９３１年１１月，中華蘇維埃共和國第一次全國工農(nóng)兵代表大會在江西瑞金召開,，周以栗被選為中央執(zhí)行委員,，并擔(dān)任臨時中央政府內(nèi)務(wù)人民委員,。同時，他還兼任紅軍總前委組織部長,，紅軍中央軍事政治學(xué)校政治部主任,，紅中社負責(zé)人，臨時中央政府機關(guān)報《紅色中華》主筆等職,。

１９３４年１０月,，中央紅軍長征，周以栗因病不能隨大部隊行動,，黨組織決定安排他去上海治病,。１１月，在轉(zhuǎn)移途中被國民黨軍包圍,，突圍時壯烈犧牲,，時年３７歲。

長沙市望城區(qū)橋驛鎮(zhèn)文化站站長謝曉付告訴記者,，周以栗故居目前是區(qū)一級文物保護單位,，望城區(qū)已經(jīng)立項，將重修周以栗故居,。