新華社北京１０月４日電（記者王艷紅）在生物體內(nèi),，無數(shù)復(fù)雜分子不斷地運(yùn)動(dòng)著，形成又拆解,、結(jié)合又分離,，通過這些過程來實(shí)現(xiàn)各種生理功能,。如果能任意“抓拍”高清照片、看清某個(gè)分子在特定瞬間的模樣,，將使我們更深入地理解生命如何運(yùn)作,。

近幾年來迅速竄紅的低溫冷凍電子顯微術(shù)（Ｃｒｙｏ—ＥＭ）就是這樣一種“抓拍”手段,。２０１７年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的三位獲獎(jiǎng)?wù)邔?duì)該技術(shù)的發(fā)展作出了關(guān)鍵貢獻(xiàn),。

生物分子的功能很大程度上取決于它們的結(jié)構(gòu)，不清楚一個(gè)分子的三維結(jié)構(gòu),，就不能算是了解它,。但是，用來觀測(cè)的波長(zhǎng)決定了可觀測(cè)的尺度,?？梢姽獾牟ㄩL(zhǎng)比分子尺寸大很多，因此光學(xué)顯微鏡在這方面無用武之地,，好比量腰圍的軟尺量不出頭發(fā)絲的粗細(xì),。

過去約一百年來，對(duì)生物分子結(jié)構(gòu)的研究主要依賴于Ｘ射線晶體學(xué),，即通過Ｘ射線在晶體里的衍射情況推斷原子在空間里的排列,，這項(xiàng)技術(shù)曾揭示了ＤＮＡ雙螺旋等諸多重要結(jié)構(gòu)。

Ｘ射線波長(zhǎng)較短,，成像可以達(dá)到很高的分辨率,，但它只能分析晶體——分子必須在空間中整齊有序地排列，才能形成衍射圖樣,。生物體內(nèi)的很多大分子難以結(jié)晶,，沒法讓它們“列隊(duì)擺拍”；還有些分子雖然能結(jié)晶,，但要先改頭換面一下才行,，拍不到它們的“工作照”，而科學(xué)家感興趣的正是分子在生物體內(nèi)溶液中活躍運(yùn)作的樣子,。

于是,，人們把目光轉(zhuǎn)向了另一種高精度觀察工具——電子顯微鏡。

電子顯微鏡利用原子對(duì)電子的散射來揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu),，電子能量越高,、速度越快，“尺子”的刻度越精細(xì),。但電子束會(huì)破壞生物細(xì)胞和分子,，而生物材料在電子顯微鏡下的成像能力差，即使用最強(qiáng)力的電子束透射,，圖像對(duì)比度也很低,。這就需要在樣本制備和操作上想辦法,，盡量減少電子束帶來的破壞、增強(qiáng)對(duì)比度,。

２０世紀(jì)８０年代初,，工作于歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的雅克·杜博歇提出了“急速冷卻”方案，奠定了低溫冷凍電子顯微術(shù)樣本制備與觀察的基本技術(shù)手段,。冷凍可以對(duì)樣本起到保護(hù)作用,，但通常的冷凍過程中，樣本里的水會(huì)結(jié)成冰晶,，可能使物質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,。更重要的是，冰晶會(huì)“喧賓奪主”,，使電子發(fā)生強(qiáng)烈衍射,，干擾觀測(cè)。杜博歇用液氮對(duì)生物大分子溶液薄膜進(jìn)行瞬間冷凍,，使水來不及結(jié)晶而是形成無定形的“玻璃態(tài)”,，就不會(huì)產(chǎn)生衍射。

電子顯微鏡觀測(cè)的樣本通常是只含一層分子的薄膜,，可以視為二維的,。對(duì)大量散布的同一種分子拍攝二維圖像，再把這些圖像整合起來,，就可以得到該分子的三維圖像,。２０世紀(jì)７０年代，在紐約沃茲沃思研究中心工作的約阿希姆·弗蘭克開始進(jìn)行這種“三維重構(gòu)”的理論研究,，開發(fā)出了多種數(shù)學(xué)工具和圖像處理方法,。

１９９０年，英國(guó)劍橋分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的理查德·亨德森小組報(bào)告了他們對(duì)一種色素蛋白進(jìn)行的三維重構(gòu),，這項(xiàng)成果是低溫冷凍電子顯微術(shù)的重要里程碑,，證明“冷凍樣本－二維成像－三維重構(gòu)”的確可以得到高分辨率的三維圖像。它標(biāo)志著一種研究生物大分子結(jié)構(gòu)的新方法已經(jīng)成形,，其思路與Ｘ射線晶體學(xué)迥異,，可以給生物體內(nèi)溶液中、處于工作狀態(tài)的分子“抓拍”快照,。

不過此后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間里,，低溫冷凍電子顯微術(shù)的精度都不太高，無法與Ｘ射線晶體學(xué)相比,。這里既有觀測(cè)手段的原因,，也有計(jì)算機(jī)發(fā)展水平的限制。

近幾年來,，傳統(tǒng)的電子顯微術(shù)照相機(jī)被可以直接檢測(cè)電子的設(shè)備取代,，解決了圖像轉(zhuǎn)換導(dǎo)致細(xì)節(jié)丟失的問題,，這個(gè)重大進(jìn)展也是亨德森的貢獻(xiàn)。輔以新的高分辨率圖像處理算法,，以及突飛猛進(jìn)的計(jì)算機(jī)運(yùn)算能力,，低溫冷凍電子顯微術(shù)的“高清時(shí)代”終于來臨，例如２０１６年發(fā)布的谷氨酸脫氫酶結(jié)構(gòu),，分辨率達(dá)到了１．８埃（１埃等于１０的負(fù)１０次方米）,。