新華社北京１０月４日電（記者王艷紅）在生物體內(nèi),，無數(shù)復雜分子不斷地運動著，形成又拆解、結(jié)合又分離，通過這些過程來實現(xiàn)各種生理功能。如果能任意“抓拍”高清照片,、看清某個分子在特定瞬間的模樣，將使我們更深入地理解生命如何運作,。

近幾年來迅速竄紅的低溫冷凍電子顯微術(shù)（Ｃｒｙｏ—ＥＭ）就是這樣一種“抓拍”手段,。２０１７年諾貝爾化學獎的三位獲獎者對該技術(shù)的發(fā)展作出了關(guān)鍵貢獻。

生物分子的功能很大程度上取決于它們的結(jié)構(gòu),，不清楚一個分子的三維結(jié)構(gòu),，就不能算是了解它。但是,，用來觀測的波長決定了可觀測的尺度,。可見光的波長比分子尺寸大很多,，因此光學顯微鏡在這方面無用武之地,，好比量腰圍的軟尺量不出頭發(fā)絲的粗細。

過去約一百年來,，對生物分子結(jié)構(gòu)的研究主要依賴于Ｘ射線晶體學,，即通過Ｘ射線在晶體里的衍射情況推斷原子在空間里的排列，這項技術(shù)曾揭示了ＤＮＡ雙螺旋等諸多重要結(jié)構(gòu),。

Ｘ射線波長較短,，成像可以達到很高的分辨率，但它只能分析晶體——分子必須在空間中整齊有序地排列,，才能形成衍射圖樣,。生物體內(nèi)的很多大分子難以結(jié)晶，沒法讓它們“列隊擺拍”,；還有些分子雖然能結(jié)晶,，但要先改頭換面一下才行，拍不到它們的“工作照”,，而科學家感興趣的正是分子在生物體內(nèi)溶液中活躍運作的樣子,。

于是，人們把目光轉(zhuǎn)向了另一種高精度觀察工具——電子顯微鏡。

電子顯微鏡利用原子對電子的散射來揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu),，電子能量越高,、速度越快，“尺子”的刻度越精細,。但電子束會破壞生物細胞和分子,，而生物材料在電子顯微鏡下的成像能力差，即使用最強力的電子束透射,，圖像對比度也很低,。這就需要在樣本制備和操作上想辦法，盡量減少電子束帶來的破壞,、增強對比度。

２０世紀８０年代初,，工作于歐洲分子生物學實驗室的雅克·杜博歇提出了“急速冷卻”方案,，奠定了低溫冷凍電子顯微術(shù)樣本制備與觀察的基本技術(shù)手段。冷凍可以對樣本起到保護作用,，但通常的冷凍過程中,，樣本里的水會結(jié)成冰晶，可能使物質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,。更重要的是,，冰晶會“喧賓奪主”，使電子發(fā)生強烈衍射,，干擾觀測,。杜博歇用液氮對生物大分子溶液薄膜進行瞬間冷凍，使水來不及結(jié)晶而是形成無定形的“玻璃態(tài)”,，就不會產(chǎn)生衍射,。

電子顯微鏡觀測的樣本通常是只含一層分子的薄膜，可以視為二維的,。對大量散布的同一種分子拍攝二維圖像,，再把這些圖像整合起來，就可以得到該分子的三維圖像,。２０世紀７０年代,，在紐約沃茲沃思研究中心工作的約阿希姆·弗蘭克開始進行這種“三維重構(gòu)”的理論研究，開發(fā)出了多種數(shù)學工具和圖像處理方法,。

１９９０年,，英國劍橋分子生物學實驗室的理查德·亨德森小組報告了他們對一種色素蛋白進行的三維重構(gòu)，這項成果是低溫冷凍電子顯微術(shù)的重要里程碑,，證明“冷凍樣本－二維成像－三維重構(gòu)”的確可以得到高分辨率的三維圖像,。它標志著一種研究生物大分子結(jié)構(gòu)的新方法已經(jīng)成形，其思路與Ｘ射線晶體學迥異，可以給生物體內(nèi)溶液中,、處于工作狀態(tài)的分子“抓拍”快照,。

不過此后相當長時間里，低溫冷凍電子顯微術(shù)的精度都不太高,，無法與Ｘ射線晶體學相比,。這里既有觀測手段的原因，也有計算機發(fā)展水平的限制,。

近幾年來,，傳統(tǒng)的電子顯微術(shù)照相機被可以直接檢測電子的設(shè)備取代，解決了圖像轉(zhuǎn)換導致細節(jié)丟失的問題,，這個重大進展也是亨德森的貢獻,。輔以新的高分辨率圖像處理算法，以及突飛猛進的計算機運算能力,，低溫冷凍電子顯微術(shù)的“高清時代”終于來臨,，例如２０１６年發(fā)布的谷氨酸脫氫酶結(jié)構(gòu)，分辨率達到了１．８埃（１埃等于１０的負１０次方米）,。