今天，壹讀君看到一則令人傷感的新聞,，剛過完50周歲生日的前央視著名主持人李詠在與癌癥斗爭了17個月后不幸去世,，再一次讓人感受到了在癌癥面前生命的脆弱。生活中還有很多治療無望的病人,，選擇了最后一線生機(jī)——冒險為新的治療手段做做臨床試驗,。

三年前，骨科醫(yī)生李明磊感到左胸疼痛越來越重,，他決定去做一次CT檢查,。在發(fā)現(xiàn)肺部有一個4公分左右的結(jié)節(jié)以后，他給自己確診了——癌,。

就在上周末,，李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,，而兩年前，他是被妻子用輪椅推下飛機(jī)的,。在被診斷為肺癌IV期以后,，北京的醫(yī)生告訴他，他的生命也許只剩下半年時間了,。

如今,，李明磊定期來哈佛大學(xué)附屬的麻省總醫(yī)院治療癌癥。他病情的好轉(zhuǎn)也許并不能被稱為醫(yī)學(xué)奇跡,，而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個案例,。當(dāng)然，他也是足夠幸運(yùn)的——EGFR19基因突變,，讓他進(jìn)入了第三代靶向藥的臨床試驗，在試驗開始的兩周以后,，轉(zhuǎn)機(jī)就出現(xiàn)了,。

位于北京的出國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)盛諾一家的市場調(diào)查結(jié)果顯示，中國每年赴美就醫(yī)的患者約有3000人,，其中70%為腫瘤患者,。在現(xiàn)有藥物有效的情況下，參加臨床試驗并非病人的首選,。然而,，一旦患者對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性，美國的新藥臨床試驗很可能成為他們的最后一搏。

在美國加利福尼亞州圣迭戈的一所醫(yī)院里，醫(yī)護(hù)人員正在分析癌癥患者的病灶掃描影像,。圖/IC

在美國著名的MD安德森癌癥中心,，每天有數(shù)百項臨床試驗在同時進(jìn)行，超過90%的腫瘤患者會主動向醫(yī)生詢問：“我是否可以參加新藥的臨床試驗,？”如今,，這里也不乏從中國轉(zhuǎn)診來求治的晚期腫瘤患者。

67%的治療方案被改變

38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫(yī)院就診時,，這里的醫(yī)生告訴他,，他屬于“肺癌IV期，只能保守治療,，沒有機(jī)會手術(shù)”,。他知道，醫(yī)生給出的分期,，意味著他患的是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肺癌,。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中,，李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,，最終他已經(jīng)無法自行翻身。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告指出,，肺癌是世界最常見的惡性腫瘤,，占癌癥死亡人數(shù)的19.4%。由于控?zé)煵涣Φ仍?，肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因,。預(yù)計到2025年，中國的肺癌患者數(shù)量將達(dá)到100萬,，成為世界上肺癌人數(shù)最多的國家,。

雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%，與美國的17%十分接近,，但就癌癥治療的總體水平而言,，中國癌癥發(fā)病率接近世界水平，而死亡率卻高于世界水平,。數(shù)據(jù)顯示,，美國癌癥患者5年存活率在60%至70%，而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右,。

活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變,。他說：“在國內(nèi),，這種情況幾乎沒治。但在美國,，當(dāng)時已經(jīng)有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼,，第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經(jīng)進(jìn)行到了第Ⅲ期?！庇谑?，他決定去美國去“碰碰運(yùn)氣”。

來源：圖蟲創(chuàng)意

在經(jīng)過一系列非常專業(yè)的病歷資料準(zhǔn)備以后,，李明磊選定在全美綜合醫(yī)院名列前茅的麻省總醫(yī)院就診,。按照預(yù)約時間赴美以后，到達(dá)波士頓的第二天他就前往醫(yī)院去見醫(yī)生,。美國醫(yī)生一邊叫他“李醫(yī)生”,，一邊起身與他握手。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫(yī)生,，共同討論治療方案,。

與國內(nèi)醫(yī)生的意見不同，美國醫(yī)生告訴李明磊,，在靶向藥物治療見效后,，剩下的原發(fā)病灶可以再行手術(shù)治療。

盛諾一家創(chuàng)始人兼董事長蔡強(qiáng)告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）,，在去美國就醫(yī)后,，有67%的中國患者的治療方案被改變,。原因之一是,，美國的臨床醫(yī)學(xué)正在向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的方向發(fā)展，一個患者往往由多個學(xué)科的醫(yī)生共同診治,，在這種理念下他們相信,，“沒有任何兩個肺癌病人的治療方案是相同的”。

治療方案被改變的另一個原因則在于藥品的差異,?！按罅康陌┌Y患者到美國選擇了新的治療方案，因為我們最新的藥品是美國2011年上市的,，美國2012年,、2013年……一直到2016年的藥，我們都沒有,?！?/p>

蔡強(qiáng)舉例說，他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病,，結(jié)果,，美國的醫(yī)生發(fā)現(xiàn),，中國用的藥是美國30年前的。

實(shí)際上,，中國醫(yī)生基于國內(nèi)上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒有錯誤,，只是藥物不夠先進(jìn)。在新藥研發(fā)落后的情況下,，中國醫(yī)生難為無米之炊,。一位患者在美國取得了滿意的治療效果后這樣說：“這就好像美國都在用iPhone6了，我們還在用iPhone3,。當(dāng)然,，這只是一個不夠恰當(dāng)?shù)谋扔鳎谑謾C(jī)方面,，中國人是完全不甘落伍的,。”

皮膚黑色素瘤患者張?zhí)煦y在北京一家三甲醫(yī)院治療,，他的主治醫(yī)生李陶建議,，可以考慮去美國參加臨床試驗。剛剛參加完全美腫瘤學(xué)年會的李陶告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）：“當(dāng)時我們知道,，美國已經(jīng)有了專門針對黑色素瘤的新藥,，正在做Ⅲ期臨床試驗，而且Ⅰ期,、Ⅱ期試驗的結(jié)果顯示,，療效非常好。但是,，中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗,，對于有條件出國就醫(yī)的患者，我會建議他們?nèi)膺x擇最新的藥物治療,?！?/p>

幸運(yùn)的是，張?zhí)煦y符合臨床試驗的入組條件,，進(jìn)入試驗組后,，他一直接受治療，如今已有六七年,，他對效果很滿意?，F(xiàn)在，他不覺得自己是在接受試驗,，而把這個過程當(dāng)成一個完整的治療方案,。

審批積壓1.7萬件

中國新藥研發(fā)的落后已是不爭的事實(shí)。根據(jù)美國臨床試驗注冊中心的數(shù)據(jù),，截至2015年10月,，全球共有201149項臨床試驗登記注冊,，其中有48.53%在美國進(jìn)行，在中國開展的藥物臨床試驗僅占9.75%,。

以抗肺癌藥為例,，美國已經(jīng)開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗，而中國還停留在第I代靶向藥上,。這意味著,，一旦患者產(chǎn)生抗藥性，在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇,。

中國新藥審批的第一步是批準(zhǔn)開展臨床試驗,。2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》對每個審批環(huán)節(jié)都做了時間限定，其中,，新藥臨床試驗審批的時間不得超過90天,，但實(shí)際上，來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱食藥監(jiān)局）的數(shù)據(jù)顯示,，2014年,，中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥申報臨床試驗的平均審評時間為14個月,、28個月和28個月,。

而在美國，申報者向美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱FDA）提出新藥臨床試驗申請后,，如果30天內(nèi)沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,，便意味著通過審批。

相對于美國“寬進(jìn)嚴(yán)出”的審批制度,，中國剛好相反,。申報者必須經(jīng)過國家和省級藥監(jiān)管理部門的兩級審批，獲得批件后,，才可以進(jìn)行臨床試驗,。

中國臨床試驗對申請者的藥學(xué)研究資料要求更為詳細(xì)，所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交,，且在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)齊所有材料。但事實(shí)上,，對于新藥的臨床試驗而言,，許多研究數(shù)據(jù)難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,，這些資料都可以隨著研究計劃的開展而逐步提交,。

為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質(zhì)量，美國早在1992年頒布的《處方藥申報者付費(fèi)法案》中便要求：新藥申報者可以向FDA交納一定的申請費(fèi),、處方藥生產(chǎn)場地年費(fèi)等,，并要求FDA必須在限定的時間內(nèi),，完成審評、審批工作,。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領(lǐng)域的專家和審評人員,、更新信息技術(shù)設(shè)施，極大地縮短審批時間,。

擁有9300多名雇員的FDA,，是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門之一。但區(qū)別于美國的半商業(yè)化模式,。公開數(shù)據(jù)顯示,，2014年，中國食藥監(jiān)局機(jī)關(guān)行政編制為345人,，其中稽查專員僅有10人,。雖然食藥監(jiān)局在受理藥品注冊申請時收取一定的費(fèi)用，但這些費(fèi)用全部上繳國庫,，并不能用于優(yōu)化審評資源,。

食藥監(jiān)局發(fā)布的《2015年度藥品審評報告》顯示，雖然約120名藥審中心工作人員,，完成了2015年9601件審評任務(wù),，但仍然有1.7萬件積壓。

在人力不足的情況下,，中國市場上的新藥,、疫苗、醫(yī)療器械等都落后于歐美,。譬如,，第一支預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批準(zhǔn)上市并進(jìn)入很多國家的市場，但由于該疫苗遲遲不能在中國獲批,，有不少中國女性選擇出境在私立診所接種,。直至今年7月18日，首支HPV疫苗才獲批在中國上市,，而這一審批過程經(jīng)歷了近10年時間,。

為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評，F(xiàn)DA設(shè)立了快速通道,、優(yōu)先審評,、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道,。蔡強(qiáng)介紹說,，這些特殊渠道“審批的速度要比常規(guī)快很多，有時候只需要三個月”,。

2012年,，美國第5次修訂《處方藥申報者付費(fèi)法案》,，強(qiáng)調(diào)改進(jìn)FDA的快速審批通道，包括培訓(xùn)此類藥物的審查人員,，并且提出要優(yōu)先審查孤兒藥,。第三代靶向藥AZD9291得以在2015年11月上市，便是有賴于快速審批通道,。

中美臨床試驗差別大

2014年11月6日,，李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼，這種藥當(dāng)時已經(jīng)在美國上市一年,，而國內(nèi)還沒有引進(jìn),。李明磊清楚地記得，在服藥5周后,，PET-CT顯示,，脊柱和肋骨上的轉(zhuǎn)移病灶就消失了，肺部原發(fā)病灶也縮小了60%,。

但不到一年,，醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)李明磊對阿法替尼產(chǎn)生了抗藥性，穿刺檢查顯示,，他出現(xiàn)了耐藥基因突變,。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時試驗已經(jīng)進(jìn)行到第Ⅲ期,。

李明磊從申請參加試驗到正式入組,，僅用了一個月時間。申請前,，醫(yī)生向他充分告知了藥物的風(fēng)險及可能產(chǎn)生的副作用,，他毫不猶豫地簽署了授權(quán)同意書。

這份授權(quán)同意書,，還需要經(jīng)過第三方倫理委員會審查通過,。

在中國，倫理委員會依附于醫(yī)院,，審查也流于形式,。北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek）：“有時，醫(yī)生會特別強(qiáng)調(diào)免費(fèi)用藥,，卻不充分告知用藥風(fēng)險,。”

作為這間第三方稽查公司的總監(jiān),，蔡緒柳發(fā)現(xiàn)，有的醫(yī)院會將患者集中在一起,，由一個醫(yī)生給幾十個患者講述試驗的風(fēng)險與利益,，再讓患者決定是否在授權(quán)同意書上簽字,。“這樣做可能會讓患者之間互相影響,?！?/p>

來源：圖蟲創(chuàng)意

在美國，臨床試驗用藥雖然是免費(fèi)的,，但患者的檢查費(fèi)用會高于平常,。因而，參與臨床試驗的患者往往會得到醫(yī)生更加細(xì)致的問診,，醫(yī)護(hù)人員愿意花更多的時間充分了解患者的依從性,、配合度。醫(yī)生也會給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式,，護(hù)士會時常給患者打電話,，確保及時跟蹤患者的服藥情況、不良反應(yīng)并協(xié)助患者填寫試驗表格等,。

但是,，在中國，主導(dǎo)臨床試驗的大多是有資質(zhì)的三甲醫(yī)院的醫(yī)生,，他們通常是主任醫(yī)師,，是整個醫(yī)院里最忙的一群人?！捌鋵?shí),，只要是研究者能夠充分參與進(jìn)來的臨床試驗，都會做得很不錯,。但基本上,，他們很少有時間參與?！辈叹w柳說,。

由于中國只有400多家可以進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中主要是三甲醫(yī)院,，而藥物研發(fā)和銷售都需要依靠醫(yī)院,，這讓中國的藥企不敢得罪這些醫(yī)院和醫(yī)生。

與藥企在中國的弱勢地位不同,，美國的臨床試驗大多由藥企主導(dǎo),。“因為美國任何一個醫(yī)生都可以參與到臨床試驗,?！蓖醭Ｓ窀嬖V《中國新聞周刊》（微信ID：china-newsweek），他曾經(jīng)在美國擔(dān)任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監(jiān)。

蔡緒柳說：“中國很多臨床試驗的方案,，都是依靠醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（簡稱CRO）和醫(yī)院共同設(shè)計,，有的藥企還不如CRO專業(yè)?！币恍┧幤笊踔?xí)谂cCRO的合同中注明：必須保證臨床試驗通過,。

如今，王常玉在成都創(chuàng)辦了華免生物科技有限公司,，他感到,，信任是中美臨床試驗最大的差距?！懊绹v究信用,，申報時唯一的審查就是看你申報的資料中，結(jié)論,、推論有沒有錯誤,，不會去質(zhì)疑你的試驗程序和結(jié)果?！?/p>

因為在美國,，一旦確定試驗方案，十分細(xì)微的程序變動都需要主動向FDA報備,，哪怕一個病人的輸液時間從1小時變?yōu)?小時,。但中國醫(yī)生后補(bǔ)簽名、后補(bǔ)檢查記錄,、甚至后補(bǔ)化驗單的現(xiàn)象并不少見,。

王常玉甚至聽說，“藥企需要什么樣的數(shù)據(jù),，醫(yī)院就能給你什么樣的數(shù)據(jù),。”一位業(yè)內(nèi)知情人士透露,，一些臨床試驗為了確保藥物有效,，會直接修改原始數(shù)據(jù)。有的醫(yī)院會將對照組和實(shí)驗組“掉個個兒”,；還有研究者會直接修改病人病歷,；也有的醫(yī)院會在患者參加臨床試驗前，將他的腫瘤大小“量大一點(diǎn)”,，最終結(jié)果評估的時候再“量小一點(diǎn)”,，藥物的療效便因此而“顯現(xiàn)”。

這些情況在美國是不可想象的,。因為一旦FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)造假,，藥企,、研究機(jī)構(gòu)、CRO付出的代價都會非常巨大,?！懊绹谛庞孟到y(tǒng),，如果臨床結(jié)果造假,，這家機(jī)構(gòu)在美國肯定是做不下去了，相當(dāng)于上了一個黑名單,?！蓖醭Ｓ裾f，由于美國的藥企之間存在激烈的競爭,，如果發(fā)現(xiàn)對手?jǐn)?shù)據(jù)造假,，藥企常常會主動舉報?！暗谥袊?，舉報對誰都沒有好處，不如一起賺錢,?！?/p>

2013年6月，F(xiàn)DA公布,，由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班,，審查過程將被延時3個月。原因是中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄,，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”,。這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心的24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

雖然2015年7月22日,，中國食藥監(jiān)局發(fā)布了“史上最嚴(yán)數(shù)據(jù)核查要求”的“722文件”,，但相比之下，中國的造假代價仍然不大,。當(dāng)時列出的1622個需要進(jìn)行自查的受理號,，如果不能在一個月內(nèi)上交自查報告，便要選擇撤回申請,。最終,，超過80%的申請被撤回。

李明磊在服用AZD9291約兩周后,，發(fā)現(xiàn)自己的呼吸重新順暢起來，骨骼也不再疼痛,。“不幸”的是,，他僅僅享受了3個月免費(fèi)的試驗治療，AZD9291就在美國獲批上市了,，自此,，一個月的藥量大約需花費(fèi)超過1萬美元,。對于自費(fèi)病人來說，這是一項巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。

據(jù)透露,，一般來說，美國藥企在臨床試驗時,，對每個病人的投入大約在5萬~10萬美元,。而研發(fā)一個抗腫瘤類的新藥時間需要10年，花費(fèi)20億到30億美元,。國外藥企的研發(fā)費(fèi)用是每年40億~100億美元,，而前十名的國外藥企，平均每年能被批準(zhǔn)的藥物是兩三個,。

一份2015年《國內(nèi)藥企研發(fā)投入排行榜》顯示,，市值百億以上的醫(yī)藥上市公司中，投入研發(fā)支出最多的也只有13億港元,。

從國家層面上看,，美國早在2005年便投入了791億美元用于醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)與研究，其中政府投入278億美元,，企業(yè)投入513億美元,。相比之下，中國政府對臨床研究的資金投入明顯不足,，大部分資金來源于藥企,、廠商的贊助。2011年,，中國政府在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域投入資金10億美元,，而在臨床研究上的投入僅為2.5億美元。

如今,，李明磊已經(jīng)可以回國工作了,，但他需要每隔三個月前往美國復(fù)查、開藥,。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫(yī)療保健中心,，也成了李明磊的希望之地,。他的美國醫(yī)生并不擔(dān)心他會再次產(chǎn)生抗藥性。他自己也相信,，赴美治療雖然花費(fèi)不菲,，但新藥的不斷研發(fā)能夠讓他在和癌癥的賽跑中領(lǐng)先一步,。

臨床試驗往往是癌癥患者為生命而做的最后一搏。在李明磊看來,，美國規(guī)范,、嚴(yán)密,、細(xì)致的藥物試驗過程，不僅讓他看到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的光明未來,；作為一名中國醫(yī)生,，他還在美國的就醫(yī)環(huán)境中找到了“做病人的尊嚴(yán)”。

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