幾天前，公眾眼前展現(xiàn)出一場(chǎng)藥企之間的法律爭(zhēng)端：恒瑞醫(yī)藥與其曾經(jīng)的合作伙伴大連萬(wàn)春布林醫(yī)藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“萬(wàn)春”）陷入司法糾紛,。法律文件揭示,，恒瑞已向北京市第二中級(jí)人民法院提起財(cái)產(chǎn)保全申請(qǐng),，要求凍結(jié)大連萬(wàn)春的財(cái)產(chǎn),，金額高達(dá)2億元,。

這一數(shù)字與當(dāng)初雙方就普納布林所達(dá)成的首付款金額相符，引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)于恒瑞是否在追討首付款的猜測(cè),。考慮到這種法律行為在行業(yè)內(nèi)并不常見(jiàn),，另一種猜測(cè)也應(yīng)運(yùn)而生：是否因?yàn)閿?shù)據(jù)上的問(wèn)題而導(dǎo)致的重大違約賠償,。

回首兩年前，恒瑞與萬(wàn)春簽署了普納布林的授權(quán)協(xié)議,。雙方達(dá)成了一致：恒瑞一次性支付萬(wàn)春首付款2億元,，外加后續(xù)的13億元里程碑付款。普納布林本身具有巨大的潛在價(jià)值，被視為預(yù)防化療引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥以及治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效藥物,。

但隨著FDA在2021年底的拒絕以及今年3月10日普納布林在國(guó)內(nèi)的再次失敗,，這場(chǎng)原本可能的雙贏合作也走到了盡頭。

其實(shí),，在FDA的否決前,，恒瑞似乎已經(jīng)對(duì)普納布林產(chǎn)生了疑慮。據(jù)醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)的投資者透露：“很早以前,，恒瑞就已經(jīng)對(duì)普納布林的前景產(chǎn)生了懷疑,，已經(jīng)計(jì)提了1億多的減值準(zhǔn)備?！?/p>

除了可能的違約賠償,，信息不透明也可能是恒瑞訴訟的原因。如某法律從業(yè)者所言：“如果披露方違反了誠(chéng)信原則或故意隱瞞重要信息,，那么可以要求其賠償,。”

對(duì)于恒瑞,，2億元可能并不是一個(gè)大數(shù)字,，但對(duì)于完全依賴普納布林的萬(wàn)春來(lái)說(shuō)，這幾乎意味著生死存亡,。

近兩年,，國(guó)內(nèi)license-out的產(chǎn)品被退貨已經(jīng)不是新鮮事，一些國(guó)內(nèi)pharma在其中撿漏,，由此開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)掃貨的風(fēng)潮,，這些“貨”最終也成為了中國(guó)最早一批上市的創(chuàng)新藥產(chǎn)品。

但隨著國(guó)內(nèi)藥物審批政策的收緊,，以及各大藥企管線的縮減,，這種本土Biotech+Pharma的合作模式也許即將產(chǎn)生不小的裂痕——而這場(chǎng)官司正發(fā)出了這樣的預(yù)警信號(hào)。

2021年的時(shí)候,，曾有過(guò)一陣子聲勢(shì)浩大的國(guó)產(chǎn)PD-1出海運(yùn)動(dòng),。但現(xiàn)在看來(lái)，當(dāng)時(shí)眾藥企確實(shí)有些“起猛了”,。而萬(wàn)春就是其中一家,。

2021年4月，萬(wàn)春向國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA同時(shí)遞交了普那布林新藥上市申請(qǐng),。最終兩次申報(bào)紛紛折戟：2021年12月1日,，F(xiàn)DA以對(duì)照試驗(yàn)不足為由拒絕批準(zhǔn)；今年3月10日,，恒瑞醫(yī)藥公告：普那布林在國(guó)內(nèi)的新藥上市申請(qǐng)失敗,。

萬(wàn)春是一家2017年在美股上市的公司,，而恒瑞是一家本土藥企。兩家的申報(bào)策略和市場(chǎng)目標(biāo)不太一樣,?！皩?duì)萬(wàn)春來(lái)講肯定還是想做全球市場(chǎng)，中國(guó)的市場(chǎng)對(duì)它來(lái)說(shuō)太小了,。之前FDA也開(kāi)了一個(gè)口子,，就是你不需要美國(guó)數(shù)據(jù)也可以來(lái)報(bào)BLA或NDA?！鄙鲜鰟?chuàng)新藥企業(yè)從業(yè)者說(shuō),。”

上述從業(yè)者指的是曾經(jīng)流行過(guò)的“中美雙報(bào)”,。2018年,，隨著中國(guó)成為ICH管理委員會(huì)成員，臨床數(shù)據(jù)的兩地通行成為可能,。至少在當(dāng)時(shí),，“ICH國(guó)家可以接受中國(guó)數(shù)據(jù)”成為了一種業(yè)界共識(shí)，這也讓萬(wàn)春和恒瑞兩家公司能破除差異,、走到一起,。

但從去年開(kāi)始，這種共識(shí)開(kāi)始破產(chǎn),。國(guó)產(chǎn)PD-1的出海拒信頻傳,。一頭部出海藥企收到了FDA的“基于中國(guó)開(kāi)展的臨床Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法批準(zhǔn)在美上市”的正式回函,；兩家國(guó)內(nèi)Biotech的極具希望通過(guò)FDA審評(píng)的藥品,，審批時(shí)間被推遲。

“被拒”涉及到兩個(gè)最關(guān)鍵問(wèn)題：其一就是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)不充分,，特別是小分子藥物,，中國(guó)人群數(shù)據(jù)無(wú)法代表美國(guó)人群數(shù)據(jù)；其二就是因疫情造成的現(xiàn)場(chǎng)檢查的難度——最后大家發(fā)現(xiàn),，“中美雙報(bào)”要付出的遠(yuǎn)比大家想象的要多得多,。

因?yàn)檫@種原因，萬(wàn)春的普納布林也沒(méi)能幸免——普納布林II期和III期臨床試驗(yàn)鮮有美國(guó)患者參與,，患者大多數(shù)來(lái)自中國(guó)和烏克蘭,，其它地區(qū)寥寥。

至于為什么萬(wàn)春作為一家心懷全球市場(chǎng)的公司,，卻沒(méi)有大規(guī)模做美國(guó)的臨床數(shù)據(jù),，一些行業(yè)人士認(rèn)為主要是因?yàn)椤皼](méi)錢”?！叭f(wàn)春其實(shí)算是最早一批在美上市的biotech,，但作為一家中國(guó)藥企沒(méi)有什么關(guān)注度，股價(jià)一直慘淡,。那幾年美國(guó)biotech的發(fā)展日新月異,，這樣一家未盈利公司很快就被埋沒(méi)了?！鄙鲜鲠t(yī)藥領(lǐng)域的投資人說(shuō),。

2017年3月9日，萬(wàn)春藥業(yè)登陸美國(guó)納斯達(dá)克市場(chǎng),，首發(fā)價(jià)格為20美元/股,，為當(dāng)年首家美股IPO的生物技術(shù)公司；如今,，股價(jià)已跌至0.88美元/股,。（截至美東時(shí)間9月14日）

等到2021年8月恒瑞接手的時(shí)候，普納布林的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床收尾階段,，無(wú)法再亡羊補(bǔ)牢,。“已經(jīng)快形成CSR報(bào)告了,，快進(jìn)行NDA了,。”

頂著少有美國(guó)數(shù)據(jù)的硬傷“闖關(guān)”,，一方面是上述“中美雙報(bào)”給予的錯(cuò)誤的樂(lè)觀信號(hào),，另一方面也是因?yàn)楫?dāng)時(shí)還是PD-1出海的試水階段，因此企業(yè)存在僥幸心理,?！捌髽I(yè)就覺(jué)得還是要闖關(guān)，闖了才知道行不行,?！?/p>

但是，這次未竟的闖關(guān)卻在兩年后造成了嚴(yán)重的后果：在一些業(yè)內(nèi)人士看來(lái),，普納布林在美與在中“被拒”之間存在一定的關(guān)聯(lián),。

“如果普納布林只報(bào)中國(guó)藥審的話，CDE大概率是會(huì)批的,?！鄙鲜鰟?chuàng)新藥企業(yè)從業(yè)者說(shuō)到，“這個(gè)產(chǎn)品就處在可批可不批之間,，批也有道理：之前有看起來(lái)更差的都批了,；不批也有道理：中性粒細(xì)胞減少癥也不是無(wú)藥可用?！?/p>

但既然FDA否決了申請(qǐng),，那相當(dāng)于暴露了自身臨床數(shù)據(jù)和過(guò)程中的問(wèn)題——對(duì)此,，CDE無(wú)法視而不見(jiàn)。

更何況,，中國(guó)的腫瘤藥市場(chǎng)早已不是幾年前“無(wú)藥可醫(yī)”的狀態(tài),，上市門檻的抬升有目共睹。今年6月,，嘉和生物的杰諾單抗新藥上市申請(qǐng)未獲批準(zhǔn),，成為了國(guó)內(nèi)首次PD1新藥上市申請(qǐng)被拒的案例。一系列的事件表明：不管是中國(guó)還是美國(guó),，新藥上市如今都必須要拿出十二分的小心和嚴(yán)謹(jǐn)了,。

“這個(gè)項(xiàng)目當(dāng)時(shí)很多人都看過(guò)，但大家都有些顧慮沒(méi)敢出手,，所以一直留到了三期,。”對(duì)于普納布林這款新藥,，一名產(chǎn)業(yè)人士說(shuō)到,。

2021年和出海潮同時(shí)發(fā)生的，就是國(guó)內(nèi)藥企的掃貨潮,?！俺龊：蛼哓浺彩怯悬c(diǎn)關(guān)系的。當(dāng)時(shí)大家都想拿第一張PD1出海的門票,，可能有點(diǎn)競(jìng)賽的意思,。所以首先是要速度快，BD看的都是能最快出結(jié)果的項(xiàng)目,；其次就是買得多,，擴(kuò)充產(chǎn)品線，抵消醫(yī)保降價(jià)的影響,?！鄙鲜鐾顿Y人說(shuō)。

當(dāng)時(shí),，先聲,、再鼎、復(fù)星,、正大天晴都是license-in模式的主力軍,。而恒瑞跟他們相比，還有一些不同：“以前恒瑞不做BD的,，都是內(nèi)部自己做,，拿外面的數(shù)據(jù)和內(nèi)部的數(shù)據(jù)相比，做一個(gè)驗(yàn)證，最后一般也不會(huì)買,。但它那時(shí)有點(diǎn)著急了,。”上述創(chuàng)新藥企業(yè)從業(yè)者說(shuō)到,。

之所以著急,，除了競(jìng)爭(zhēng)者們的出海步伐加快以外，也是因?yàn)?021年恒瑞集采失利的打擊,。在第五批國(guó)采中，恒瑞痛失造影劑產(chǎn)品的標(biāo)的,，其余6個(gè)中選產(chǎn)品的銷售額也面臨腰斬,。“麻醉和造影劑進(jìn)集采后,，基本上一半的銷售額被打掉了,。”

多重原因下,，恒瑞達(dá)成了與萬(wàn)春的合作,。普納布林的靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)不高，臨床數(shù)據(jù)也已經(jīng)塵埃落定,。盡管在當(dāng)時(shí)的美國(guó)業(yè)內(nèi)對(duì)其有強(qiáng)烈的質(zhì)疑聲音：根據(jù)Night Market Research與一些腫瘤學(xué)專家的溝通,，普納布林在化療周期中的干預(yù)效果、試驗(yàn)設(shè)計(jì),、數(shù)據(jù)透明度和真實(shí)性等,，都存在很大的問(wèn)題與不確定性。

但恒瑞在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有看到,、或是看到后弱化了這些風(fēng)險(xiǎn),。外憂內(nèi)患的焦慮是一個(gè)方面，另一方面是恒瑞對(duì)以往經(jīng)驗(yàn)的自信和依賴,?！耙患矣袕?qiáng)大的營(yíng)銷實(shí)力的公司，可以給大家講故事：管線的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，兩條腿走路肯定比一條腿快,。加上自己和醫(yī)院的深度關(guān)系，可以最后獲得商業(yè)上的成功,?！?/p>

和萬(wàn)春類似的，還有恒瑞和天廣實(shí)的合作,。2021年9月,，恒瑞醫(yī)藥宣布與天廣實(shí)生物就CD20抗體藥物MIL62達(dá)成協(xié)議，向后者進(jìn)行約3000萬(wàn)美元的股權(quán)投資,。今年6月,，兩家公司宣布BD項(xiàng)目合作終止,。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，天廣實(shí)的MIL62臨床進(jìn)展緩慢,，在5月份的同類產(chǎn)品澤貝妥單抗注射液獲批上市后,，被認(rèn)為“失去了搶占市場(chǎng)的機(jī)會(huì)”。

而恒瑞也只是在那個(gè)躍進(jìn)年代的一個(gè)縮影,，還有很多的中國(guó)藥企已經(jīng)或即將面對(duì)相似的問(wèn)題,。“另一家傳統(tǒng)大藥企當(dāng)時(shí)也買了一個(gè)ADC,，結(jié)果買回來(lái)不久后,，美國(guó)臨床就宣告失敗了?！倍@些過(guò)往的教訓(xùn),，在如今更需要合作的行業(yè)當(dāng)下，也對(duì)企業(yè)的眼光和心態(tài)提出了更高的要求,。