蛋白質(zhì)脂化修飾是一種關(guān)鍵的翻譯后修飾機(jī)制，涉及約40種酶的精確調(diào)控,，影響逾千種蛋白質(zhì)底物,。這種修飾對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和功能維持起核心作用,，同時(shí)在調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡,、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及諸多基本生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵角色。在癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,，蛋白質(zhì)脂質(zhì)化尤為重要,，涵蓋調(diào)控促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的癌蛋白功能、免疫應(yīng)答及新陳代謝核心分子等多個(gè)方面,。

盡管蛋白質(zhì)脂化對(duì)癌癥影響廣為人知,，但在藥物研發(fā)領(lǐng)域，對(duì)此機(jī)制的研究尚處初級(jí)階段,，既面臨挑戰(zhàn)又蘊(yùn)含巨大潛力,。《自然》雜志子刊Nature Reviews Cancer近期發(fā)表一篇綜述,，深度剖析蛋白質(zhì)脂化的生物學(xué)基礎(chǔ),、在癌癥中的異常調(diào)控及其潛在藥物靶點(diǎn)。本文將呈現(xiàn)其中亮點(diǎn),，探討蛋白質(zhì)脂化在癌癥治療中的前景,。

蛋白質(zhì)脂化在癌癥病理過(guò)程中起重要作用，是一種多樣化PTM機(jī)制,，對(duì)多種生物學(xué)活動(dòng)至關(guān)重要,。它提升蛋白質(zhì)脂化位點(diǎn)的疏水性，促使蛋白質(zhì)與細(xì)胞膜建立直接物理相互作用,，深刻影響蛋白質(zhì)定位,、功能及相互作用。蛋白質(zhì)脂化可分為構(gòu)成性脂化（如S-異戊二烯化,、N-豆蔻?；┖蛣?dòng)態(tài)脂化（如S-脂酰化）兩大類(lèi),。

蛋白質(zhì)脂化及其在癌癥中的角色與治療潛力是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn),。作為PTM機(jī)制，蛋白質(zhì)脂化在腫瘤形成,、進(jìn)展及免疫調(diào)節(jié)中的異常調(diào)控揭示眾多未充分利用的潛在藥物靶點(diǎn),，為癌癥藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)新希望,。與癌癥密切相關(guān)的脂化蛋白，尤其是關(guān)鍵脂質(zhì)轉(zhuǎn)移酶和水解酶,，因與多種致癌途徑交互作用,，成為極具影響力的潛在治療靶點(diǎn)。

蛋白質(zhì)脂化主要發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)部,，影響蛋白質(zhì)分泌,、細(xì)胞表面分布，以及信號(hào)傳遞和抗癌免疫響應(yīng),。脂化蛋白存在于細(xì)胞外囊泡中,，可能作為癌癥生物標(biāo)志物。對(duì)某些分泌蛋白如Hedgehog和Wnt信號(hào)分子,，脂化修飾對(duì)其旁分泌信號(hào)傳遞至關(guān)重要,。藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)側(cè)重識(shí)別具有有效治療效果和良好治療指數(shù)的藥物,，可能單獨(dú)使用或與其他療法結(jié)合,，以?xún)?yōu)化治療效果。

源自蛋白質(zhì)脂化過(guò)程的新興抗癌靶點(diǎn)包括與S-異戊二烯化,、N-豆蔻?；蚐-棕櫚酰化相關(guān)的潛在靶點(diǎn),，以及與分泌性蛋白脂化相關(guān)的潛在靶點(diǎn),。這些靶點(diǎn)涉及多種癌癥蛋白的調(diào)控，如RAS異構(gòu)體,、SRC家族激酶,、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)結(jié)構(gòu)域（TEAD）蛋白、STAT3,、形態(tài)發(fā)生素蛋白Wnt和Hh等,。針對(duì)這些靶點(diǎn)，已有相關(guān)抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,、N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑,、S-棕櫚酰化抑制劑及MBOAT酶抑制劑等進(jìn)入臨床試驗(yàn),，展現(xiàn)出治療潛力,。

蛋白質(zhì)脂化在癌癥發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，近期研究進(jìn)展為開(kāi)發(fā)新治療策略帶來(lái)機(jī)遇,。直接靶向蛋白質(zhì)脂化位點(diǎn)及其相互作用位點(diǎn)成為研究焦點(diǎn),，新一代蛋白質(zhì)脂化抑制劑展現(xiàn)出顯著效力與選擇性。深入理解蛋白質(zhì)脂化失調(diào)在癌癥中的作用,，結(jié)合蛋白質(zhì)脂化抑制劑與特定靶向療法,，有望實(shí)現(xiàn)持久穩(wěn)定的治療效果,。