九價(jià)HPV疫苗賣不動(dòng)了

7月31日,，默沙東披露了2024年Q2的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，九價(jià)HPV疫苗的銷售收入為24.78億美元,，同比僅增長(zhǎng)了4%,，增速較今年Q1已經(jīng)放緩了13個(gè)百分點(diǎn)，較上一年同期則更是減緩了39個(gè)百分點(diǎn),。

中國(guó)市場(chǎng)銷售數(shù)據(jù)不及預(yù)期,，是此次默沙東九價(jià)HPV疫苗增速放緩的主因。

默沙東稱,，雖然九價(jià)HPV疫苗在美國(guó)市場(chǎng)受益于價(jià)格,、需求等實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)步增長(zhǎng)，但中國(guó)市場(chǎng)受到發(fā)貨時(shí)間的影響,，整體銷售增長(zhǎng)被抵消,。

默沙東九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)獨(dú)家代理商系智飛生物（300122.SZ），是其主要的收入來(lái)源,。

受此消息影響,，8月1日智飛生物盤中跌幅已經(jīng)達(dá)到3.32%。

不過(guò)默沙東對(duì)于九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)市場(chǎng)銷售不振的理由,，含糊不清,。

財(cái)報(bào)電話會(huì)上，默沙東又稱與前幾個(gè)季度相比,，第二季度智飛生物向疫苗接種點(diǎn)的出貨量大幅下降,，導(dǎo)致智飛生物的庫(kù)存水平高于正常水平，其正與智飛生物溝通以更全面地了解導(dǎo)致這一變化的動(dòng)態(tài),。

8月1日,，華爾街見(jiàn)聞·信風(fēng)（ID:TradeWind01）向智飛生物求證此次九價(jià)HPV疫苗銷售下滑的原因，但截至發(fā)稿前尚未收到回復(fù),。

此次銷售下滑是否會(huì)導(dǎo)致智飛生物難以完成對(duì)默沙東九價(jià)HPV疫苗的基礎(chǔ)采購(gòu)承諾,，仍待觀察——此前雙方簽訂的采購(gòu)協(xié)定中，2024年智飛生物對(duì)默沙東的基礎(chǔ)采購(gòu)額為335.43億元,。

“如果智飛向疫苗接種點(diǎn)的出貨量沒(méi)有增加，到今年年底,，我們出貨的疫苗劑量很可能會(huì)低于我們2024年全年的合同劑量,。”默沙東指出,。

事實(shí)上,，更令市場(chǎng)擔(dān)憂的是隨著需求的放緩，九價(jià)HPV疫苗的接種人群付費(fèi)意愿或許正在降低,，市場(chǎng)規(guī)模有萎縮的風(fēng)險(xiǎn),。

這對(duì)于布局九價(jià)HPV疫苗的A股公司或是潛在沖擊,。

據(jù)華爾街見(jiàn)聞·信風(fēng)（ID:TradeWind01）統(tǒng)計(jì)，目前A股中已有不少于3家公司布局了九價(jià)HPV疫苗,，分別是萬(wàn)泰生物（603392.SH）,、沃森生物（300142.SZ）和康樂(lè)衛(wèi)士（833575.BJ）。

這意味著,，萬(wàn)泰生物,、沃森生物等公司除了要應(yīng)對(duì)行業(yè)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)還會(huì)遭遇消費(fèi)需求減弱之后市場(chǎng)規(guī)模的縮小,。

市場(chǎng)萎縮后,，這可能也正在沖刺港交所上市的康樂(lè)衛(wèi)士帶來(lái)更多估值挑戰(zhàn)。

今年1月,，康樂(lè)衛(wèi)士向港交所遞交了IPO申請(qǐng),，目前由于申報(bào)材料已經(jīng)超過(guò)6個(gè)月有效期，財(cái)務(wù)資料已失效,。

康樂(lè)衛(wèi)士主攻九價(jià)等各價(jià)型的HPV疫苗,，目前產(chǎn)品均未獲批上市，業(yè)績(jī)?nèi)蕴幱诔掷m(xù)虧損狀態(tài),，2023年歸母凈虧損額仍達(dá)到3.01億元,；康樂(lè)衛(wèi)士的赴港上市曾被市場(chǎng)寄予了厚望，不少業(yè)內(nèi)人士預(yù)期其或許可以成為首家“港+北”兩地上市的公司,。

需求前景不明的背景下,，依靠在研的九價(jià)等HPV疫苗的康樂(lè)衛(wèi)士欲斬獲理想的估值，難度可能不小,。

低谷里的和黃醫(yī)藥

在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)極度內(nèi)卷的今天,，出海似乎成為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)最好的出路。

一眾出海藥企中,，和黃醫(yī)藥絕對(duì)是明星企業(yè)之一,，通過(guò)License-out的方式，其核心產(chǎn)品已經(jīng)先后授權(quán)給了禮來(lái),、阿斯利康,、武田制藥。言必“出?！钡沫h(huán)境下,，和黃醫(yī)藥似乎正是匹配這一投資邏輯的弄潮兒。

然而從市值角度看,，和黃醫(yī)藥的表現(xiàn)卻并未如預(yù)期中那樣強(qiáng)勢(shì),，仍長(zhǎng)期處于歷史底部區(qū)間之中。

7月31日,，和黃醫(yī)藥公布2024年中報(bào),。受里程碑付款下降影響,，公司上半年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.057億美元，較去年同期5.329億美元有所下降,；但腫瘤產(chǎn)品收入?yún)s增長(zhǎng)59%,，錄得1.687億美元。同時(shí),，和黃醫(yī)藥還在上半年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)2580萬(wàn)美元,，同比完成扭虧。

按理說(shuō),，這份財(cái)報(bào)是足夠亮眼的,，但市場(chǎng)似乎并不買賬。和黃藥業(yè)為何難以獲得投資者認(rèn)可,？到底是誰(shuí)在賣出和黃醫(yī)藥,？

困境之因：左右互搏

自誕生之日起，和黃醫(yī)藥就承載著李嘉誠(chéng)在醫(yī)藥領(lǐng)域攻城略地的野心,。

1997年香港回歸時(shí),，香港希冀打造一張新的名片——中藥港。貴為香港首富的李嘉誠(chéng)敏銳地嗅到商機(jī),，牽頭出資50億美元全面建設(shè)中藥港,。趁著中藥東風(fēng)，李嘉誠(chéng)旗下的和記黃埔斥資2億港元,，在千禧年成立了和黃醫(yī)藥,。

以和黃醫(yī)藥為載體，李嘉誠(chéng)開(kāi)始在醫(yī)藥領(lǐng)域大展拳腳,，只不過(guò)和黃醫(yī)藥最初的方向是中藥開(kāi)發(fā),。

和黃醫(yī)藥成立之初，便與同仁堂聯(lián)手,，在香港成立了同仁堂和記藥業(yè),；一年之后，和黃醫(yī)藥又與上海市藥材公司旗下上海中藥一廠合資成立了上海和黃藥業(yè),；2003年底,，和黃醫(yī)藥進(jìn)一步與同仁堂集團(tuán)總部合作，共同成立了一家合資企業(yè),，由同仁堂與和黃各占49％股權(quán),；2004年，和記黃埔與廣州白云山正式合作,，成立合資公司白云山和黃中藥。

上海和黃藥業(yè)擁有一款獨(dú)家品種麝香保心丸,，至今仍然在為和黃藥業(yè)貢獻(xiàn)大量營(yíng)收,。麝香保心丸可快速擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,、緩解心絞痛癥狀，因而可用于胸痛急救,，還用于冠心病二級(jí)預(yù)防,、改善患者預(yù)后。據(jù)和黃醫(yī)藥2023年報(bào)顯示,，麝香保心丸已成為中國(guó)治療冠心病適應(yīng)癥領(lǐng)域的第二大中成處方藥,，占比達(dá)22%。麝香保心丸2023年?duì)I收3.49億美元,，占上海和黃藥業(yè)總營(yíng)收的90.43%,。

在李嘉誠(chéng)的戰(zhàn)略設(shè)想中，華北由同仁堂和記主打,，華東由上海和黃沖鋒,，而華南由白云山和黃壓陣，并明確定調(diào)：中藥將是和記黃埔的第六大支柱產(chǎn)業(yè),。

當(dāng)然,，和黃醫(yī)藥并未單押中藥產(chǎn)業(yè)，而是決定走中西藥協(xié)同發(fā)展的道路,。為了實(shí)現(xiàn)這樣宏偉的規(guī)劃,，和黃醫(yī)藥從寶潔挖來(lái)了賀雋，從輝瑞挖來(lái)了杜瑩和蘇慰國(guó),。一眾大佬的加持下,，和黃醫(yī)藥迅速推動(dòng)了8款新藥進(jìn)入臨床，創(chuàng)下多個(gè)行業(yè)第一,，與寶潔,、默克、禮來(lái)等達(dá)成了一系列BD交易,，成績(jī)斐然的西藥逐漸成為和黃醫(yī)藥的業(yè)務(wù)基本盤,。

雖然和黃醫(yī)藥以創(chuàng)新藥身份自居，但其絕大部分營(yíng)收實(shí)則來(lái)自于創(chuàng)新藥無(wú)關(guān)的中藥業(yè)務(wù),。中藥與西藥本就是兩條迥然不同的發(fā)展路徑,，看重西藥的人往往忽略中藥，而看重中藥的人又會(huì)厭惡西藥的持續(xù)研發(fā)投入,。

這就造成了一個(gè)極為嚴(yán)重的結(jié)果,，那就是和黃醫(yī)藥看似業(yè)務(wù)眾多，但實(shí)則投資者之間左右互搏,，無(wú)論是中藥投資者還是西藥投資者,，都會(huì)忽視另一方資產(chǎn)的價(jià)值。

過(guò)去幾年,，和黃醫(yī)藥創(chuàng)新藥資產(chǎn)仍處于研發(fā)期,，因此公司的核心估值邏輯偏重于中藥資產(chǎn),，投資者會(huì)選擇忽視創(chuàng)新藥資產(chǎn)的價(jià)值。而隨著創(chuàng)新藥管線的陸續(xù)兌現(xiàn),，和黃醫(yī)藥吸引的投資者正逐漸轉(zhuǎn)向于西藥,。也就是說(shuō)，中藥資產(chǎn)鑄就了和黃醫(yī)藥的股價(jià)底部,，西藥資產(chǎn)正逐漸幫助其走出低谷,，不過(guò)兩者之間并不能形成協(xié)力，而是存在部分抵消,。

這也是為何和黃醫(yī)藥會(huì)在財(cái)報(bào)中清楚地表示,，將把上海和黃藥業(yè)在合適的時(shí)機(jī)出售。事實(shí)上,，這已不是和黃醫(yī)藥第一次出售中藥資產(chǎn)了,。2021年，和黃醫(yī)藥把所持有的廣州白云山和記黃埔中藥以1.69億美元的價(jià)格賣給了德福資本旗下GL Mountrose Investment Two Limited,。從這些資本動(dòng)作看,，和黃藥業(yè)管理層已經(jīng)早已明確聚焦西藥，剝離中藥資產(chǎn)的發(fā)展路徑,。

在過(guò)去,，和黃醫(yī)藥吸引的核心投資者是中藥投資者，因此其在很長(zhǎng)一段時(shí)間估值是明顯高于創(chuàng)新藥資產(chǎn)的,；現(xiàn)如今,，隨著創(chuàng)新藥預(yù)期的逐漸兌現(xiàn)，越來(lái)越多的西醫(yī)投資者開(kāi)始關(guān)注和黃醫(yī)藥,，而當(dāng)估值提升后中醫(yī)投資者就變成了最大的空頭,。

這些年中，和黃醫(yī)藥正在經(jīng)歷估值中樞由中藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)變的過(guò)程,，這才是和黃醫(yī)藥股價(jià)難以迅速提升的關(guān)鍵原因,。

核心資產(chǎn)：替尼三將

聚焦西醫(yī)路線后，和黃醫(yī)藥的核心資產(chǎn)就是“替尼三將”：呋喹替尼,、索凡替尼及賽沃替尼,。目前，“替尼三將”均已在國(guó)內(nèi)獲批,，其中呋喹替尼還成功登陸了美國(guó)市場(chǎng),。

（1）呋喹替尼

呋喹替尼是和黃醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng)力最強(qiáng)的拳頭產(chǎn)品，其身上還有另一個(gè)標(biāo)簽,，即首個(gè)獨(dú)立由中國(guó)人發(fā)明,、中國(guó)醫(yī)生研究、中國(guó)企業(yè)研發(fā)的抗癌創(chuàng)新藥。

作為首款適應(yīng)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）三線治療的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥,，呋喹替尼于2018年9月在中國(guó)獲批上市,。得益于先發(fā)效應(yīng)，呋喹替尼在國(guó)內(nèi)三線結(jié)直腸癌市場(chǎng)中已處于領(lǐng)導(dǎo)地位,。在禮來(lái)商業(yè)化能力的加持下，呋喹替尼銷售額增長(zhǎng)迅速,，特別是自2020年1月呋喹替尼獲納入國(guó)家醫(yī)保目錄后,，銷量更是走上快車道，銷售額從2020年的3370萬(wàn)美元增長(zhǎng)至2023年的1.226億美元（包含F(xiàn)RUZAQLA）,。

2023年3月,，武田制藥看中了呋喹替尼的“出海”潛力,，以11.3億美元的總里程碑款項(xiàng)獲得了呋喹替尼獨(dú)家海外商業(yè)化權(quán)益,，其中首付款就高達(dá)4億美元。去年11月,，呋喹替尼順利獲得FDA批準(zhǔn),，在美國(guó)上市。據(jù)武田公布的數(shù)據(jù)顯示,，僅今年上半年,，呋喹替尼就實(shí)現(xiàn)銷售額1.31億美元，實(shí)現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng),。

目前,，呋喹替尼在日本以及10余個(gè)全球其他地區(qū)的上市申請(qǐng)正在積極推進(jìn)中，今年6月還獲得了歐盟委員會(huì)批準(zhǔn),，登陸歐洲市場(chǎng),。此外，治療胃癌以及聯(lián)合信迪利單抗用于治療晚期子宮內(nèi)膜癌的中國(guó)NDA也已進(jìn)入審評(píng)環(huán)節(jié),。

（2）索凡替尼

索凡替尼是和黃醫(yī)藥“替尼三將”中,，唯一沒(méi)有BD預(yù)期的管線。

索凡替尼是中國(guó)歷史上第一個(gè)獲批用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）的自主創(chuàng)新藥,。這是一種新型的口服激酶小分子抑制劑,，分別于2020年和2021年在中國(guó)獲批用于治療非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（ep-NETs）和胰腺來(lái)源神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（p-NETs），成為首個(gè)獲批用于治療所有部位來(lái)源的NETs的藥物,。

從研發(fā)歷程上看,，索凡替尼的誕生似乎十分曲折。早在2006年,，索凡替尼就開(kāi)啟了研發(fā)之路,，歷經(jīng)立項(xiàng)、設(shè)計(jì)、驗(yàn)證,、臨床試驗(yàn)及直到在國(guó)內(nèi)獲批,，總共歷時(shí)14年。

然而,，向美國(guó)FDA提交NDA之后,，卻慘遭被拒。FDA認(rèn)為基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)III期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持索凡替尼于美國(guó)獲批,。在完整回復(fù)函中美國(guó)FDA表明,，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持美國(guó)獲批。2023年1月,，和黃醫(yī)藥撤回了索凡替尼美國(guó)FDA上市申請(qǐng),，此后歐洲NDA也被撤回。

雖然索凡替尼出海預(yù)期不再,，但在國(guó)內(nèi)的成績(jī)還是值得肯定的,。2023年，索凡替尼營(yíng)收4390萬(wàn)美元,，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)達(dá)到了21%的市場(chǎng)份額,，超過(guò)了同類競(jìng)品索坦和達(dá)非妥。

在探索拓展適應(yīng)癥的腳步上,，索凡替尼也從未停止過(guò)努力,。2024年3月，和黃醫(yī)藥啟動(dòng)了索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗,、白蛋白結(jié)合型紫杉醇,、吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

（3）賽沃替尼

賽沃替尼是和黃藥業(yè)首款License-out的創(chuàng)新藥,，早在2011年就將全球化權(quán)益出售給了阿斯利康,。但也正因?yàn)槌鍪蹠r(shí)間太早，導(dǎo)致當(dāng)時(shí)的總里程碑金額僅為1.4億美元

作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的MET抑制劑,，賽沃替尼擁有較大的市場(chǎng)空間,，每年僅我國(guó)就新增MET突變患者220萬(wàn)人。賽沃替尼于2023年首次進(jìn)入醫(yī)保目錄,，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)和價(jià)格優(yōu)勢(shì)。2023年全年,，賽沃替尼營(yíng)收4610萬(wàn)美元，增長(zhǎng)12%,。其中,，第二至四季度的銷售額大幅高于納入國(guó)家醫(yī)保目錄前的2022年同期,，銷量增長(zhǎng)104%。

對(duì)于賽沃替尼來(lái)說(shuō),，更為重磅的適應(yīng)癥還在后頭,。如果能夠成功拿下聯(lián)合奧希替尼作為針對(duì)三代EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，那么其營(yíng)收額極有希望呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng),。

梭哈“小分子”

在ADC,、雙抗爆款頻出的當(dāng)下，和黃醫(yī)藥并沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)布局,，而是深度聚焦于“小分子”藥物,。這既是一種專注，也是一種遺憾,。

縱觀和黃醫(yī)藥后續(xù)管線，索樂(lè)匹尼布,、他澤司他和安迪利塞是重點(diǎn)布局目標(biāo),。

（1）索樂(lè)匹尼布

索樂(lè)匹尼布是和黃醫(yī)藥研發(fā)管線中潛力最大的戰(zhàn)略級(jí)產(chǎn)品。

這是一款口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑,。SYK在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá),，是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中重要的非受體酪氨酸激酶，參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,，包括先天免疫反應(yīng)的病原體識(shí)別過(guò)程,、適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程,、血管生成等。因此,，適應(yīng)癥的探索主要集中在血液腫瘤,、自身免疫性疾病這兩大方向。

截至目前,，全球范圍僅有福他替尼這一款SYK抑制劑獲批上市,，用于免疫性血小板減少癥。和黃醫(yī)藥的索樂(lè)匹尼布針對(duì)二線原發(fā)性免疫血小板減少癥（ITP）的NDA已于2024年1月獲受理,，進(jìn)展國(guó)內(nèi)第一,，全球第二，具備較大的出海潛力,。此外,，針對(duì)溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）適應(yīng)癥處于III期臨床階段，這是一個(gè)更重磅的適應(yīng)癥,。

相較于當(dāng)前治療ITP的產(chǎn)品,，索樂(lè)匹尼布在持續(xù)應(yīng)答率和總應(yīng)答率的數(shù)據(jù)較好，展現(xiàn)出與血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）相若的持續(xù)緩解率，無(wú)論既往的治療線數(shù)或者既往TPO/TPO-RA治療情況如何,，索樂(lè)匹尼布均有較為一致的臨床獲益,。此外，索樂(lè)匹尼布作為小分子口服,，在用藥便利程度上具備一定優(yōu)勢(shì),。

（2）他澤司他

他澤司他是和黃醫(yī)藥從益普生License-in的一款EZH2口服抑制劑，已分別于2020年1月和6月獲美國(guó)FDA快速審批用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤,；并于2022年5月在海南獲批,；2023年3月和2024年5月，分別于澳門和香港獲批,。

在既往接受過(guò)至少兩種治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤患者中開(kāi)展的SYMPHONY-1全球Ib/III期研究的Ib期部分,，他澤司他有著令人鼓舞的數(shù)據(jù)：ORR達(dá)到90.9%；而在使用III期臨床試驗(yàn)推薦劑量的隊(duì)列中,，18個(gè)月的PFS和DoR估計(jì)分別為94.4%和100%,，并且未出現(xiàn)劑量限制性毒性。

目前他澤司他在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)濾泡性淋巴瘤的橋接研究,，啟動(dòng)了一項(xiàng)他澤司他和PI3Kδ抑制劑安迪利塞的聯(lián)合療法治療復(fù)發(fā)性或難治性淋巴瘤患者的II期研究,。在國(guó)內(nèi)的NDA已于今年7月初提交并獲受理。

（3）安迪利塞

安迪利塞是一種口服的強(qiáng)效PI3Kδ異構(gòu)體抑制劑,。目前安迪利塞針對(duì)濾泡性淋巴瘤（FL）以及難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）已開(kāi)展II期臨床,；濾泡性淋巴瘤隊(duì)列的患者招募已完成，邊緣區(qū)淋巴瘤隊(duì)列的患者招募仍在進(jìn)行中,。

不過(guò)當(dāng)前國(guó)內(nèi)的PI3K靶點(diǎn)的抑制劑競(jìng)爭(zhēng)比較激烈,，石藥集團(tuán)的度恩西布、瓔黎藥業(yè)的林普利塞和拜耳的鹽酸可泮利塞已批準(zhǔn)上市,，緊隨其后的還有正大天晴和信達(dá)生物兩家的產(chǎn)品處于NDA階段,，此外還有數(shù)十種藥物處于臨床研發(fā)階段。

和黃醫(yī)藥現(xiàn)階段的低谷,，并非創(chuàng)新藥基本面的乏力,，而是受限于歷史布局的影響，從而造成了一定的估值折價(jià),。

僅從創(chuàng)新藥視角考量,，和黃醫(yī)藥出海預(yù)期正在逐漸兌現(xiàn)，且隨著后續(xù)管線的上市,，核心競(jìng)爭(zhēng)力是在不斷增強(qiáng)的,。只不過(guò)，此前和黃醫(yī)藥資產(chǎn)價(jià)值是要明顯低于公司股價(jià)層面的,，當(dāng)時(shí)維護(hù)企業(yè)估值的正是如今被“邊緣化”的中藥資產(chǎn),，因此現(xiàn)階段和黃醫(yī)藥依然處于“償還估值”階段,。

石藥養(yǎng)出兩顆金蛋

橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳,。

那么新藥管線是否也是如此,？

一條管線在中國(guó)藥企處能夠引發(fā)的股價(jià)催化，與在美股biotech處對(duì)股價(jià)的催化會(huì)不會(huì)有所不同,。而石藥的兩次成功BD案例,，則給了這個(gè)問(wèn)題相對(duì)完美的答案。兩款A(yù)DC藥物在石藥旗下,，與在Corbus Pharmaceuticals（CRBP）與Elevation Oncology（ELEV）旗下產(chǎn)生了完全不同的催化效應(yīng),，這也為創(chuàng)新藥投資者提供了一些全新的布局思路。

Nectin-4 ADC,，與CRBP的雙贏

石藥其中一次聞名圈內(nèi)的BD案例,，是與Corbus Pharmaceuticals Holdings(CRBP)關(guān)于Nectin4 ADC藥物的交易。

對(duì)于ADC藥物領(lǐng)域而言,，現(xiàn)在仍處于方興未艾的發(fā)展階段,。在目前上市的15款A(yù)DC藥物中，Seagen和安斯泰來(lái)的以Nectin4為靶點(diǎn)的Padcev也存在其中,，其商業(yè)化戰(zhàn)績(jī)也斬獲不俗，其2023年的銷售額已經(jīng)達(dá)到10.3億美元,。其在針對(duì)實(shí)體瘤的ADC藥物中目前銷售額已經(jīng)躋身第四,，僅次于羅氏以及第一三共的兩款HER2 ADC以及吉利德的以Trop2為靶點(diǎn)的Trodelvy。

Padcev于2019年底被FDA獲批,，開(kāi)啟商業(yè)化歷程,。上市第一年銷售額便達(dá)到3.23億美元，上市第三年便破10億美元,。根據(jù)安斯泰來(lái)自身的預(yù)測(cè),，其Padcev銷售峰值將達(dá)到27-34億美元。而根據(jù)波士頓咨詢?cè)贜ature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章,，Padcev將在2026年達(dá)到35億美元,。

Padcev商業(yè)化的不俗成績(jī)，也讓Nectin-4ADC的想象力逐漸豐富起來(lái),。這也讓石藥的SYS6002進(jìn)入越來(lái)越多人的視線中,。

對(duì)于ADC藥物而言，延長(zhǎng)半衰期和抑制自由毒素進(jìn)入循環(huán)是其關(guān)鍵的藥效參照指標(biāo),，而這個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)的關(guān)鍵影響因素是linker,。作為Padcev的后來(lái)者，SYS6002也實(shí)現(xiàn)了在其基礎(chǔ)上優(yōu)化和迭代,。SYS6002使用的是谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶偶聯(lián)技術(shù),，其相比于Padcev的抗體二硫鍵與馬來(lái)酰胺的隨機(jī)偶聯(lián),，使得DAR值更加具有均一性。并且Padcev的DAR平均為4,，而SYS6002的DAR值被設(shè)計(jì)成2,。從第一代到第三代，能夠控制DAR值的均一性是技術(shù)迭代的顯著特征,。這也是SYS6002對(duì)比Padcev的主要優(yōu)勢(shì)所在,。而石藥選擇了適當(dāng)降低DAR值來(lái)提升藥物的安全性與劑量窗口。這一設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)得以在藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)上體現(xiàn),。

根據(jù)石藥集團(tuán)和CRBP在2024年ASCO上發(fā)布的非臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù),，SYS6002的半衰期是4天，是Padcev的一倍多,。而自由毒素在血漿中的分布來(lái)看,，Padcev的自由毒素達(dá)峰濃度是SYS6002的4.5倍，七天藥時(shí)曲線下面積是SYS6002的3.5倍,。

而正是這些新一代ADC藥物的優(yōu)勢(shì),，讓CRBP決定BD該款藥物。根據(jù)CRBP2023年2月13號(hào)的公告,，其首席科學(xué)家Rachael Brake表示：選擇該藥的原因包括它的特異性偶聯(lián),，新型抗體和迭代性的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

而該管線對(duì)CRBP的股價(jià)影響,，在1.26當(dāng)天被充分體現(xiàn),。今年1.25收盤，CRBP的股價(jià)為8.44美元,，而隨著該臨床初步數(shù)據(jù)的公布,，在1.26收盤猛漲至接近30美元，當(dāng)日最高價(jià)達(dá)到39.96美元,，一天時(shí)間股價(jià)翻了3.5倍左右,。對(duì)比之下石藥則顯得不溫不火，在1.25小漲3%左右,，1.26微跌1%,。

而SYS6002也確實(shí)在初步數(shù)據(jù)上不負(fù)眾望。對(duì)于安全性和耐受性而言,，該藥目前表現(xiàn)非常不錯(cuò),。大部分與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為1-2級(jí)，其中最常見(jiàn)的為干眼等眼部毒性和貧血,；且是可逆的,，目前也沒(méi)有見(jiàn)到神經(jīng)周圍病變及皮疹等不良事件。在藥物有效性上,。根據(jù)對(duì)2.7mg/kg（n=7）或以上的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估表明,，SYS6002的ORR為43%,，DCR為71%；在大于1.2 mg/kg的劑量組的宮頸癌患者（n=7）中,，其ORR為43%,，DCR為86%。

Nectin4 ADC的適應(yīng)癥市場(chǎng),，也正處于開(kāi)疆拓土的階段,。目前Padcev管線上，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段,，而后續(xù)的尿路上皮癌以及其它實(shí)體瘤也在后續(xù)繼續(xù)推進(jìn),。根據(jù)安斯泰來(lái)的預(yù)測(cè)，Padcev的銷售峰值將達(dá)到5000億日元（34億美元）,。SYS6002會(huì)在其基礎(chǔ)上繼續(xù)拓展適應(yīng)癥,，例如宮頸癌。

而自2023年2月后,，CRBP股價(jià)也在不斷攀升,，目前已經(jīng)相比BD時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)翻了十倍。

Claudin18.2——與ELEV雙向奔赴

石藥與Elevation Oncology(ELEV)進(jìn)行的Claudin18.2ADC的BD交易,，也是一場(chǎng)成功的雙向奔赴,。

Claudin18.2自不必多說(shuō)，是目前消化道腫瘤中最熱門的靶點(diǎn)之一,。目前進(jìn)展最快的Claudin18.2ADC藥物已經(jīng)進(jìn)入III期臨床階段,，分別是信達(dá)的IBI343，康諾亞的CMG901和禮新的LM-302,。目前全球共有12款Claudin18.2ADC藥物進(jìn)入臨床階段。石藥集團(tuán)的SYSA1801目前處于臨床II期,，處于緊隨其后的狀態(tài),。

SYSA1801與SYS6002的技術(shù)高度相似，其有效毒素同樣為MMAE,，DAR值同樣為2,。

根據(jù)其2023年ASCO發(fā)布的I期臨床數(shù)據(jù)，患者基線上,，所有患者之前都接受過(guò)全身治療,。中位年齡59歲。所有患者均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。22例（66.7%）和11例（33.3%）患者分別接受過(guò)1~2線和≥3線的既往抗腫瘤治療,。在26例胃癌患者中，其胃癌人群的ORR和DCR分別為47.1%和62.7%,。此外,，有2例胃癌受試者的療效格外亮眼,，1例既往接受靶向CLDN18.2單抗治療失敗者在接受SYSA1801治療后獲得PR，另1例接受SYSA1801治療后獲得持久的PR,，至截止日期時(shí)已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)44周,。患者基線上,，所有患者之前都接受過(guò)全身治療,。中位年齡59歲。所有患者均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。22例（66.7%）和11例（33.3%）患者分別接受過(guò)1~2線和≥3線的既往抗腫瘤治療,。

作為比較，可對(duì)比IBI343今年公布的胃癌I期臨床數(shù)據(jù),。共有159例患者入組,，其中79例患者服用6mg/kg，51例患者服用8mg/kg,。其中99例CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌患者的療效可評(píng)估（其中接受二線以上治療比例為73.7%,，免疫治療比例為82.0%）。研究結(jié)果顯示,，其總體的客觀緩解率（ORR）為32.3%,， 疾病控制率（DCR）為75.8%。

初步相同適應(yīng)癥比較而言,，SYSA1801的有效性數(shù)據(jù)確實(shí)更亮眼,。此外，二者安全性數(shù)據(jù)上SYSA稍好一籌,，SYSA1801的不良反應(yīng)發(fā)生率為75.8%,，IBI343為93.7%。

在與康諾亞的CMG901I期臨床數(shù)據(jù)對(duì)比上,，CMG901在89例可評(píng)估的Claudin 18.2高表達(dá)（定義為≥20%腫瘤細(xì)胞中Claudin 18.2染色強(qiáng)度≥2+）胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌受試者中,，2.2mg/kg、2.6mg/kg,、3.0mg/kg三個(gè)劑量組的確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為35%,，確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為70%。本次I期臨床中受試者既往中位治療線數(shù)為2線,，74%的受試者既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療,。

與信達(dá)的IBI343類似，石藥ORR略強(qiáng)一籌,，但康諾亞的I期臨床樣本量更大,，二者后續(xù)療效還是值得繼續(xù)觀察。

SYSA1801的BD金額與康諾亞較為接近,。ELEV通過(guò)首付款2700萬(wàn)美元,合同總金額11.95億美元將其拿下,。而康諾亞與阿斯利康的BD金額為6300萬(wàn)美元的預(yù)付款加上11.25億美元的額外潛在付款,。

BD該藥的ELEV，也成功讓自身實(shí)現(xiàn)了突破,。雖然在BD消息新出時(shí)ELEV股價(jià)不溫不火,，但后面也成功讓諸多美股投資者改變眼光。在去年五月,，SYSA1801公布其I期胃癌的數(shù)據(jù),，第二天SYSA1801股價(jià)一天內(nèi)開(kāi)始飆升，一度暴漲接近100%,。

而ELEV也預(yù)期將在今年Q3更新SYSA1801新的臨床數(shù)據(jù),，成為其新的有利催化。

這場(chǎng)性價(jià)比極高的BD,，也成就了ELEV,。

老牌藥企的新生代管線

作為由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)的老牌藥企代表，石藥的創(chuàng)新藥管線向來(lái)穩(wěn)健,。雖然沒(méi)有恒瑞將近60倍PE這么出彩,，但其本身的估值和性價(jià)比來(lái)說(shuō)也令許多港股投資者中意。其背后的創(chuàng)新藥管線自然也不乏目前的前沿領(lǐng)域,，再誕生出一個(gè)高額BD案例并不是沒(méi)有可能,。

除了上述的兩款A(yù)DC外，石藥還具備多條ADC管線,。其第一條ADC管線為DP303c,，以HER2為靶點(diǎn)，目前已進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段,。

而后續(xù)管線中的SYS6010也具備不錯(cuò)的想象空間,，該藥物靶向EGFR，在含有針對(duì)第三代EGFR-TKI耐藥的EGFR三重突變的人源化非小細(xì)胞肺癌PDX模型中顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤效果,。

而除了ADC外,，石藥的其它前言技術(shù)平臺(tái)也同樣值得投資者去看。

siRNA療法目前屬于比較前沿的技術(shù),，國(guó)內(nèi)大多做這個(gè)技術(shù)的公司還存在于一級(jí)市場(chǎng)，而石藥目前已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域開(kāi)始布局,。2023年11月底其siRNA藥物——SYH2053注射液獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn),，目前已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。SYH2053用的遞送系統(tǒng)在siRNA藥物中較為主流,，即乙酰半乳糖胺(GalNAc)實(shí)現(xiàn)肝臟靶向遞送（siRNA療法的先驅(qū)Alnylam在這一系統(tǒng)上率先突破）,，以PCSK9為靶點(diǎn)。該藥物有著siRNA藥物應(yīng)有的特點(diǎn)——作用時(shí)間極其長(zhǎng),，根據(jù)石藥集團(tuán)自身的說(shuō)法,，SYH2053的作用時(shí)間顯著超過(guò)了同類藥物,。

目前上市的siRNA藥物大多針對(duì)罕見(jiàn)病，相比之下,，SYH2053的適應(yīng)癥市場(chǎng)較為客觀,。其目前的適應(yīng)癥為成人原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。這在目前我國(guó)是非常常見(jiàn)的慢性病,，根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》出,，我國(guó)18歲及以上居民高脂血癥總體患病率高達(dá)35.6%。而以肥胖率著稱的美國(guó),，這個(gè)數(shù)字更加可想而知,。

此外，在AI制藥領(lǐng)域,，這家老牌藥企也與藥界新銳有著不間斷的合作,，而且接觸的正好是AI制藥龍頭企業(yè)，利用它們AI平臺(tái)的前期快速篩選藥物推進(jìn)管線的能力,，來(lái)為平臺(tái)注入新的活力,。去年8月，石藥集團(tuán)與晶泰科技和英矽智能宣布展開(kāi)戰(zhàn)略合作,，基于合作協(xié)議,，石藥集團(tuán)將結(jié)合自身的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與英硅智能、晶泰科技在領(lǐng)先的AI技術(shù)平臺(tái),，聚焦于具有高度臨床需求的戰(zhàn)略品種,，以AI輔助藥物設(shè)計(jì)，提高新藥篩選效率和成功率,，共同推動(dòng)集團(tuán)創(chuàng)新藥物的研發(fā),。

而這也大大提升了前期新藥篩選的速度。以英矽智能為例,，根據(jù)其招股書(shū)顯示,，Pharma.AI平臺(tái)僅需僅需12個(gè)月就能將管線從0推到臨床階段，而這個(gè)數(shù)字對(duì)于傳統(tǒng)藥企而言是2-5年,。成本方面,，以其目前進(jìn)度最快的ISM001-055為例，截止進(jìn)入臨床階段,，其研發(fā)投入僅僅達(dá)到260萬(wàn)美元,。

結(jié)語(yǔ)：石藥的兩次BD案例都極其精彩，而其接下來(lái)穩(wěn)中有進(jìn)的管線,，也許也會(huì)在未來(lái)某個(gè)時(shí)段匹配美股某個(gè)biotech的需求,，再來(lái)一次驚艷眾人的BD，滿足許多投資者的期待。