帕金森病,，一場(chǎng)幾十年的科學(xué)拉鋸戰(zhàn)，終于有了突破,。

PINK1,，二十年前被發(fā)現(xiàn),，早就知道它和帕金森病有關(guān),，但科學(xué)家們始終沒(méi)弄清楚它的具體結(jié)構(gòu),，更別提它到底是怎么在細(xì)胞里運(yùn)作的?，F(xiàn)在，WEHI研究團(tuán)隊(duì)終于搞清楚了——PINK1如何綁定線粒體,，如何被激活,，如何發(fā)揮作用。

帕金森病是全球增長(zhǎng)最快的神經(jīng)退行性疾病,，不是老年人才得,，甚至有10%-20%的患者在50歲前就確診，叫做“年輕型帕金森病”,。癥狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是手抖,，認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙,、體溫調(diào)節(jié)問(wèn)題,、視覺(jué)障礙，全都在里面,。

澳大利亞200,000名患者,，每年醫(yī)療成本超過(guò)100億澳元。全球范圍,，這個(gè)數(shù)字只會(huì)更高,。

核心問(wèn)題在哪？線粒體,，細(xì)胞的能量工廠,，每天數(shù)百萬(wàn)計(jì)的細(xì)胞死亡與更新，線粒體出了問(wèn)題,，整個(gè)系統(tǒng)就會(huì)崩塌,。而PINK1的作用，就是幫細(xì)胞識(shí)別出那些受損的線粒體,，然后啟動(dòng)清理流程,。

健康人，PINK1發(fā)現(xiàn)損壞的線粒體,，就會(huì)激活一個(gè)小蛋白——泛素（ubiquitin）,，打個(gè)標(biāo)記，讓細(xì)胞回收這些“Laji”線粒體,?？稍谂两鹕』颊撸绕涫荘INK1基因突變的人身上,，這一機(jī)制失靈了,，壞掉的線粒體堆積，釋放毒素，最后整個(gè)細(xì)胞死亡,。

帕金森病的核心傷害,，就發(fā)生在大腦。大腦細(xì)胞能量需求極大,，但它不像其他細(xì)胞,，死了能迅速補(bǔ)上。壞掉的線粒體不清理,，腦細(xì)胞的死亡就不可逆,，帕金森病患者的神經(jīng)退行性損傷就是這么來(lái)的。

但過(guò)去幾十年,，科學(xué)家們卡在一個(gè)死結(jié)里,。PINK1，大家知道它重要,，但誰(shuí)也沒(méi)見(jiàn)過(guò)它的完整結(jié)構(gòu),，誰(shuí)也不知道它到底是怎么被激活的。換句話說(shuō),，想開(kāi)發(fā)針對(duì)PINK1的藥物,，就像在黑暗中摸索。

現(xiàn)在,，謎團(tuán)解開(kāi)了。WEHI團(tuán)隊(duì)用冷凍電鏡,，第一次解析了人類(lèi)PINK1的結(jié)構(gòu),，不僅看到了PINK1長(zhǎng)什么樣，還看到了它如何綁定到線粒體上,。更重要的是,，他們還發(fā)現(xiàn)，PINK1在發(fā)揮作用時(shí),，有四個(gè)關(guān)鍵步驟,，其中前兩個(gè)步驟，過(guò)去從未被觀察到,。

具體來(lái)說(shuō),，PINK1的工作流是這樣的：

1. 先檢測(cè)線粒體損傷。

2. 然后綁定到損傷線粒體上,。

3. 綁定后,，它給泛素打上標(biāo)記，告訴細(xì)胞這個(gè)線粒體出問(wèn)題了,。

4. 泛素再鏈接到一個(gè)叫Parkin的蛋白,，啟動(dòng)線粒體回收,。

以往的研究只知道PINK1很重要，但具體過(guò)程一直是個(gè)黑箱?，F(xiàn)在,，科學(xué)家終于知道它是怎么一步步工作的，這就打開(kāi)了精準(zhǔn)干預(yù)的大門(mén),。更重要的是，這項(xiàng)研究還直接揭示了帕金森病患者的PINK1突變會(huì)如何影響這一過(guò)程,。這一點(diǎn),，過(guò)去只能靠推測(cè)，現(xiàn)在終于有實(shí)錘證據(jù)了,。

直接影響是什么,？

1. 藥物研發(fā)有了明確方向。 過(guò)去研究PINK1的藥物,，像在盲打,，現(xiàn)在有了精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，可以嘗試“人為開(kāi)關(guān)”P(pán)INK1,，讓它恢復(fù)功能,。

2. PINK1不再是“看不見(jiàn)摸不著”的東西。 之前,，哪怕知道PINK1突變會(huì)導(dǎo)致帕金森病,，但因?yàn)椴恢繮INK1的結(jié)構(gòu)，很多藥物研發(fā)只能憑猜?，F(xiàn)在,，有了完整結(jié)構(gòu)，直接針對(duì)它設(shè)計(jì)藥物成了可能,。

3. 可能的治療方式也在變化,。 過(guò)去只能想辦法減緩帕金森病的癥狀，但如果能恢復(fù)PINK1功能,，那就有可能直接阻止帕金森病的進(jìn)展,。

當(dāng)然，這只是第一步,。雖然知道了PINK1結(jié)構(gòu),，但要真正開(kāi)發(fā)出有效藥物，還需要很長(zhǎng)時(shí)間,。更別說(shuō),，帕金森病并不僅僅是PINK1突變導(dǎo)致的，它的成因復(fù)雜,，PINK1只是其中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),。

但這無(wú)疑是一場(chǎng)突破,。幾十年的科學(xué)死結(jié)，被這樣一個(gè)冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)打開(kāi)了,，這就是基礎(chǔ)研究的力量,。它不一定立刻帶來(lái)藥物，但一旦成功,，后續(xù)的進(jìn)展就會(huì)快得多,。

我們已經(jīng)看到阿爾茨海默病的研究，經(jīng)歷幾十年低谷后,，最近幾年終于迎來(lái)新藥物的突破,。帕金森病，正在走同樣的路,。