帕金森病，一場(chǎng)幾十年的科學(xué)拉鋸戰(zhàn),，終于有了突破。

PINK1,，二十年前被發(fā)現(xiàn)，早就知道它和帕金森病有關(guān),，但科學(xué)家們始終沒(méi)弄清楚它的具體結(jié)構(gòu),，更別提它到底是怎么在細(xì)胞里運(yùn)作的。現(xiàn)在,，WEHI研究團(tuán)隊(duì)終于搞清楚了——PINK1如何綁定線粒體,，如何被激活，如何發(fā)揮作用,。

帕金森病是全球增長(zhǎng)最快的神經(jīng)退行性疾病,，不是老年人才得，甚至有10%-20%的患者在50歲前就確診,，叫做“年輕型帕金森病”,。癥狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是手抖，認(rèn)知障礙,、語(yǔ)言障礙,、體溫調(diào)節(jié)問(wèn)題、視覺(jué)障礙,，全都在里面,。

澳大利亞200,000名患者,，每年醫(yī)療成本超過(guò)100億澳元,。全球范圍，這個(gè)數(shù)字只會(huì)更高,。

核心問(wèn)題在哪,？線粒體，細(xì)胞的能量工廠,，每天數(shù)百萬(wàn)計(jì)的細(xì)胞死亡與更新,，線粒體出了問(wèn)題，整個(gè)系統(tǒng)就會(huì)崩塌,。而PINK1的作用,，就是幫細(xì)胞識(shí)別出那些受損的線粒體，然后啟動(dòng)清理流程,。

健康人,，PINK1發(fā)現(xiàn)損壞的線粒體,，就會(huì)激活一個(gè)小蛋白——泛素（ubiquitin），打個(gè)標(biāo)記,，讓細(xì)胞回收這些“Laji”線粒體,。可在帕金森病患者,，尤其是PINK1基因突變的人身上,，這一機(jī)制失靈了，壞掉的線粒體堆積,，釋放毒素,，最后整個(gè)細(xì)胞死亡。

帕金森病的核心傷害,，就發(fā)生在大腦,。大腦細(xì)胞能量需求極大，但它不像其他細(xì)胞,，死了能迅速補(bǔ)上,。壞掉的線粒體不清理，腦細(xì)胞的死亡就不可逆,，帕金森病患者的神經(jīng)退行性損傷就是這么來(lái)的,。

但過(guò)去幾十年，科學(xué)家們卡在一個(gè)死結(jié)里,。PINK1,，大家知道它重要，但誰(shuí)也沒(méi)見(jiàn)過(guò)它的完整結(jié)構(gòu),，誰(shuí)也不知道它到底是怎么被激活的,。換句話說(shuō)，想開發(fā)針對(duì)PINK1的藥物,，就像在黑暗中摸索,。

現(xiàn)在，謎團(tuán)解開了,。WEHI團(tuán)隊(duì)用冷凍電鏡,，第一次解析了人類PINK1的結(jié)構(gòu)，不僅看到了PINK1長(zhǎng)什么樣,，還看到了它如何綁定到線粒體上,。更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn),，PINK1在發(fā)揮作用時(shí),，有四個(gè)關(guān)鍵步驟，其中前兩個(gè)步驟,，過(guò)去從未被觀察到,。

具體來(lái)說(shuō),，PINK1的工作流是這樣的：

1. 先檢測(cè)線粒體損傷。

2. 然后綁定到損傷線粒體上,。

3. 綁定后,，它給泛素打上標(biāo)記，告訴細(xì)胞這個(gè)線粒體出問(wèn)題了,。

4. 泛素再鏈接到一個(gè)叫Parkin的蛋白,，啟動(dòng)線粒體回收。

以往的研究只知道PINK1很重要,，但具體過(guò)程一直是個(gè)黑箱?，F(xiàn)在，科學(xué)家終于知道它是怎么一步步工作的,，這就打開了精準(zhǔn)干預(yù)的大門,。更重要的是，這項(xiàng)研究還直接揭示了帕金森病患者的PINK1突變會(huì)如何影響這一過(guò)程,。這一點(diǎn),，過(guò)去只能靠推測(cè)，現(xiàn)在終于有實(shí)錘證據(jù)了,。

直接影響是什么,？

1. 藥物研發(fā)有了明確方向。 過(guò)去研究PINK1的藥物,，像在盲打,，現(xiàn)在有了精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，可以嘗試“人為開關(guān)”PINK1,，讓它恢復(fù)功能,。

2. PINK1不再是“看不見(jiàn)摸不著”的東西。 之前,，哪怕知道PINK1突變會(huì)導(dǎo)致帕金森病,，但因?yàn)椴恢繮INK1的結(jié)構(gòu)，很多藥物研發(fā)只能憑猜?，F(xiàn)在,，有了完整結(jié)構(gòu),，直接針對(duì)它設(shè)計(jì)藥物成了可能,。

3. 可能的治療方式也在變化。 過(guò)去只能想辦法減緩帕金森病的癥狀,，但如果能恢復(fù)PINK1功能,，那就有可能直接阻止帕金森病的進(jìn)展。

當(dāng)然,，這只是第一步,。雖然知道了PINK1結(jié)構(gòu),，但要真正開發(fā)出有效藥物，還需要很長(zhǎng)時(shí)間,。更別說(shuō),，帕金森病并不僅僅是PINK1突變導(dǎo)致的，它的成因復(fù)雜,，PINK1只是其中一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),。

但這無(wú)疑是一場(chǎng)突破。幾十年的科學(xué)死結(jié),，被這樣一個(gè)冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)打開了,，這就是基礎(chǔ)研究的力量。它不一定立刻帶來(lái)藥物,，但一旦成功,，后續(xù)的進(jìn)展就會(huì)快得多。

我們已經(jīng)看到阿爾茨海默病的研究,，經(jīng)歷幾十年低谷后,，最近幾年終于迎來(lái)新藥物的突破。帕金森病,，正在走同樣的路,。