全球首例,！6個月嬰兒接受定制基因編輯治療 罕見病治療新突破。美國費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊最近取得了一項具有里程碑意義的醫(yī)學(xué)突破——人類首次實現(xiàn)為單個病人定制基因編輯療法,，并成功治療了一名患有罕見致命遺傳疾病的嬰兒。這項研究于2025年5月15日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,，詳細介紹了這款定制的體內(nèi)堿基編輯療法的開發(fā)和治療過程。

這一成功案例可能為基因編輯技術(shù)開辟一條應(yīng)用于治療那些目前尚無醫(yī)療手段可用的罕見病患者的新途徑。嬰兒KJ Muldoon在出生幾天后被診斷出患有嚴重的氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）缺乏癥,。這是一種罕見且嚴重的隱性遺傳疾病，在新生兒中的發(fā)病率為130萬分之一,，是最嚴重的尿素循環(huán)障礙疾病之一。人體在分解蛋白質(zhì)時會產(chǎn)生氨,，正常情況下會將氨轉(zhuǎn)化為尿素并排出體外。CPS1功能缺失會導(dǎo)致氨迅速在血液中積聚,，從而導(dǎo)致器官損傷,，尤其是大腦和肝臟,，若沒有得到及時治療，可能會迅速進展為昏迷甚至死亡,。據(jù)統(tǒng)計,，CPS1缺乏癥患者在嬰兒早期的死亡率高達50%,。

CPS1基因很大，超過了腺相關(guān)病毒（AAV）載體的遞送極限,，此外,，嬰兒的肝細胞更替速度較快,，導(dǎo)致遞送到肝臟的載體會被快速稀釋。因此,，該疾病難以通過傳統(tǒng)的遞送正確版本的CPS1基因進行治療,。目前,，該疾病的治療手段有限，包括透析,、氨清除劑,、限制蛋白質(zhì)攝入以及晚期肝移植，但這些方法難以阻止氨對大腦神經(jīng)系統(tǒng)的損傷,。

不久前，美國FDA批準了基于CRISPR-Cas9的基因編輯療法Casgevy上市,，用于治療兩種相對常見的遺傳疾病——鐮狀細胞?。⊿CD）和β-地中海貧血（TDT）,。堿基編輯是劉如謙教授基于CRISPR開發(fā)的新一代基因編輯技術(shù),，其不依賴DNA雙鏈斷裂,，能夠精準修復(fù)人類基因組中的致病突變,。

研究團隊通過對KJ基因組的快速靶向分析,，發(fā)現(xiàn)他來自父親和母親的CPS1基因分別有一個單堿基突變（Q335X和E714X）,，這導(dǎo)致了CPS1的兩個等位基因在編碼蛋白時提前終止,。這種基因突變情況非常適合使用堿基編輯技術(shù)進行修復(fù),。研究團隊聯(lián)合學(xué)術(shù)界和工業(yè)界,，啟動了定制堿基編輯療法的開發(fā)工作，從細胞和小鼠模型構(gòu)建開始,，進行了體外和體內(nèi)動物實驗,，并在猴子中進行了安全性和有效性驗證，最終開發(fā)出了這款定制的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯療法——kayjayguran abengcemeran（k-abe）,，利用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）來修復(fù)患者CPS1基因中的單堿基突變Q335X,。

整個開發(fā),、驗證、生產(chǎn)以及監(jiān)管審批過程僅花費六個月時間,。在此期間,，KJ在醫(yī)院度過，每天服用氨清除劑,，并嚴格遵循特殊的極低蛋白飲食,。2025年2月底，在得到監(jiān)管審批后,，KJ接受了這種實驗性堿基編輯療法的首次輸注,，3月和4月又接受了后續(xù)劑量的治療。截至2025年4月,，KJ已接受了三次治療,，未出現(xiàn)嚴重副作用,。治療后，他能夠耐受更多的蛋白質(zhì)攝入,，所需的氨清除劑用量減半,，還能夠從某些常見的兒童疾病（例如鼻病毒感染）中恢復(fù),，而體內(nèi)氨水平不會升高,。他的體重也開始穩(wěn)步提升。研究團隊將繼續(xù)對其進行長期隨訪,，以全面評估該療法的益處,。

目前,，即將十個月大的KJ正在茁壯成長,。每達成一個小小的里程碑，對他的父母而言都像是一個小小的奇跡,。就在上周,，他的母親走進KJ的病房，發(fā)現(xiàn)他正獨自坐在嬰兒床里,，她激動地表示：我們從沒想過這會發(fā)生,。