周琪實(shí)驗(yàn)室已然連敗兩局,，唯一扳回一城的希望就是在孤雄小鼠上面搶得先機(jī)了。

孤雄小鼠：近在咫尺尚未及

如果說(shuō)孤雌小鼠好歹還有友廣川野的先例可以參考,，那么孤雄小鼠就是純粹的從頭摸索了。

理論上來(lái)說(shuō),，將孤雌小鼠的方案“反過(guò)來(lái)”,，刪掉孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞里面的一些雄性印記基因，使之“雌性化”,，然后將這樣的細(xì)胞和精子一起注射到去核的卵子當(dāng)中,，應(yīng)該就能生出孤雄小鼠來(lái)了。話(huà)雖沒(méi)錯(cuò),，但實(shí)際操作起來(lái)往往就是另一回事了,。

在之前的研究中，研究人員都發(fā)現(xiàn),，孤雌小鼠畢竟其“雄性印記”比較弱勢(shì),，所以經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩、體型瘦小等問(wèn)題,，與此同時(shí),，這些小鼠會(huì)意外的長(zhǎng)壽。

發(fā)育不良（右側(cè)兩只）是孤雌小鼠經(jīng)常遇到的問(wèn)題,。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]

周琪的研究團(tuán)隊(duì)首先想要試試看能不能解決這個(gè)問(wèn)題,，這樣也好給未來(lái)制作孤雄小鼠積攢一些技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。他們?cè)谟褟V刪除兩個(gè)印記基因的方案基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一種刪除三個(gè)印記基因的策略,，終于得到了比較正常孤雌小鼠[10],。

那么，獲取孤雄小鼠又需要?jiǎng)h除幾個(gè)印記基因呢,？周琪團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，刪除了六個(gè)印記基因后，移植到代孕母親子宮內(nèi)的胚胎中也只有1.2%的孤雄小鼠能夠發(fā)育到足月,，且生出來(lái)的只是一個(gè)外形極不正常的畸形死胎,。

與孤雌小鼠恰好相反,，孤雄小鼠幼崽表現(xiàn)出了一系列發(fā)育過(guò)度的問(wèn)題——有的小鼠腫脹成了一個(gè)肉球,，有的內(nèi)臟跑到了體外，還有一些則在胚胎時(shí)期就睜開(kāi)了眼睛（因?yàn)檠矍蜻^(guò)大把眼皮給“撐”開(kāi)了）,。

孤雄小鼠遭遇的首要問(wèn)題就是發(fā)育過(guò)度,，圖中右邊兩只就是長(zhǎng)成了“肉球”的孤雄小鼠,。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[10]

最后，周琪的團(tuán)隊(duì)刪除了七個(gè)印記基因,，才終于讓孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞變得足夠“雌性化”,，產(chǎn)生形態(tài)上比較正常的小鼠。它們所制作并植入代孕母鼠子宮的477個(gè)孤雄胚胎中,，有12個(gè)活到了出生,，不過(guò)其中大多數(shù)都有嚴(yán)重的浮腫，出生后不久便撒手鼠寰,。只有兩只表面上看不出什么問(wèn)題的孤雄小鼠堅(jiān)持活了48小時(shí)以上,。而這，就是目前所能做到的極限了,。

刪除7個(gè)印記基因后,，周琪團(tuán)隊(duì)終于得到了外貌比較正常的孤雄小鼠（右側(cè)是它的胎盤(pán)）,。圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[10]

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