從開刀到化療，從民間偏方到進(jìn)口“神藥”，人們談癌色變,，癌癥患者及其家人煎熬難耐,。時下，癌癥靶向治療藥物備受推崇,，這些藥物的工作原理是什么？如何減輕或修復(fù)導(dǎo)致癌癥的基因組損傷？

近日,，武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李楓教授團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院北京基因組所呂雪梅研究員合作，在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的國際權(quán)威雜志《癌癥研究》上在線發(fā)表論文稱,，他們發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶（KDM4B）在腫瘤細(xì)胞中扮演重要角色,，或?yàn)榘┌Y治療找到一個全新靶點(diǎn)。

一類隨機(jī)“跳躍”的重復(fù)序列

什么原因會造成基因組受損或突變，進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥發(fā)生,？

研究表明,，人的基因組中存在一類可以“跳躍”的重復(fù)序列，在漫長的歷史演變中擴(kuò)增或者改變位置,。這種序列稱為轉(zhuǎn)座子,，其中有一類RNA轉(zhuǎn)座子，又稱為逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子,，以RNA為媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)座,，其復(fù)制方式通常被形容為“復(fù)制—粘貼”模式，即首先通過轉(zhuǎn)錄合成RNA中間體,，再以該RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄合成DNA并整合入基因組其他位置,。

轉(zhuǎn)座子于基因組而言，是一把雙刃劍,?！疤S”在基因組的進(jìn)化中起到了重要作用，而隨機(jī)無序的“跳躍”會破壞基因組,，造成不穩(wěn)定性,，進(jìn)一步損傷基因組，導(dǎo)致基因突變,。

通俗來說,，這種“跳躍”好比在道路上開車，在恰當(dāng)時間,、合適位置進(jìn)行正確超車,，既可提高通行效率也有益于道路暢通。若在道路中隨意穿行,、強(qiáng)行超車,、別車，就會造成道路擁堵,，甚至交通癱瘓,，此時，就得尋求外力幫助,。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子就是基因組中的“搗亂”分子,，它們越活躍，基因組損傷越大,。

抑制KDM4B,，減輕基因組損傷

近年研究表明，逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在腫瘤組織中拷貝數(shù)增加,，而且更活躍,，但其調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能還不是很清楚,。LINE-1就是其中一種，它在基因組中含量較大,，平時是沉默狀態(tài),，但在腫瘤細(xì)胞中卻顯得比較活躍。

在武漢大學(xué)博士生向瑩為第一作者,、李楓教授和呂雪梅研究員為共同通訊作者的論文中,，課題組發(fā)現(xiàn)KDM4B是LINE-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，并驅(qū)動功能活躍的LINE-1在基因組中跳躍,，引起DNA損傷以及基因組的不穩(wěn)定,，從而可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,。研究還首次揭示了KDM4B對逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的調(diào)控,，并與基因組不穩(wěn)定聯(lián)系起來，從全新角度解釋了KDM4B在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的致病分子機(jī)理,。

KDM4B能催化“H3賴氨酸9三甲基化（H3K9me3）”這一組蛋白的去甲基化反應(yīng),，在乳腺癌、結(jié)腸癌,、卵巢癌,、肺癌和前列腺癌中均有高表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所扮演重要角色,。李楓課題組系統(tǒng)性分析了H3K9me3在全基因組元件中的分布,，結(jié)果顯示很大部分富集在LINE-1元件，而受KDM4B調(diào)控的H3K9me3主要分布在功能活躍的LINE-1上,。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),，過度表達(dá)KDM4B后的H3K9me3去甲基化，會導(dǎo)致LINE-1拷貝數(shù),、轉(zhuǎn)座活性和DNA損傷程度增加,，而使用KDM4B抑制劑，能減輕LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷,。

鹵水點(diǎn)豆腐,，一物降一物。KDM4B通過激活LINE-1促進(jìn)DNA損傷,，反過來抑制KDM4B也可減少LINE-1介導(dǎo)的DNA損傷,。

李楓表示，他們團(tuán)隊(duì)的研究目標(biāo)就是不斷找尋癌癥治療的靶點(diǎn),，一個一個去攻克,，而對KDM4B的功能抑制，就是又一個全新靶點(diǎn),。

李楓介紹,，世界范圍內(nèi)，癌癥治療的靶點(diǎn)已找到不少，靶向治療藥物也成為研究熱點(diǎn),。目前,，在不開刀、不化療情況下,，已有通過靶向治療讓人體腫瘤細(xì)胞逐步減少甚至檢測不到的案例,。

下一步，他們將開展KDM4B抑制劑的動物試驗(yàn),、小鼠癌癥模型驗(yàn)證,，驗(yàn)證其作為靶標(biāo)在腫瘤治療中的可行性和安全性，為人體臨床研究做準(zhǔn)備,。