原標題:《科學(xué)》揭開衰老之謎背后的關(guān)鍵機制:兩條不同的途徑,!
北京時間7月17日,,發(fā)表在《Science》上的一項新研究中,,來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家團隊揭開了衰老之謎背后的關(guān)鍵機制:他們分離出細胞在衰老過程中的兩種不同途徑,,并設(shè)計了一種新方法——通過基因編程來延長細胞壽命,。
人類壽命是由單個細胞的老化所決定的,。為了解不同的細胞是否以相同的速度和原因老化,,研究人員研究了釀酒酵母,。這是一種研究衰老機制的可操作模型,,也適用于皮膚和干細胞的衰老途徑,。
圖片來源:Science
我們知道,許多損傷因素,,包括染色質(zhì)不穩(wěn)定,、線粒體功能障礙和活性氧都有助于細胞衰老。在每一個單細胞中,,這些因素是如何結(jié)合在一起推動衰老過程的還是個迷,。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),具有相同遺傳物質(zhì),、處于相同環(huán)境中的細胞會以截然不同的方式衰老,。它們的命運會通過不同的分子和細胞軌跡展開。
利用微流控技術(shù)與延時顯微鏡相結(jié)合,,再加上計算機建模和其他技術(shù),,該研究團隊發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)基因野生型細胞在衰老過程中表現(xiàn)出兩種表型變化。他們分別命名為“模式1”和“模式2”老化,。
核仁和線粒體結(jié)構(gòu)的異常變化是許多生物體衰老的標志,,表明與年齡相關(guān)的器官功能障礙。
核仁組成成分包括rRNA,、rDNA和核糖核蛋白,。核仁是rRNA基因存儲,、rRNA合成加工以及核糖體亞單位的裝配場所。
具體而言,,由長壽基因編碼的保守賴氨酸脫乙?;福⊿ir2)通過介導(dǎo)rDNA沉默來維持rDNA的穩(wěn)定性。為了追蹤rDNA的沉默,,研究人員使用了一個綠色熒光蛋白(GFP)的報告基因插入rDNA上轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(rDNA-GFP),。沉默會抑制報告基因的表達,熒光增強表明沉默消失,。細胞在衰老早期表現(xiàn)出零星的沉默喪失,。到了衰老后期,模式1細胞經(jīng)歷了持續(xù)的沉默喪失,,但模式2細胞沒有,,這與模式1細胞的核仁衰退一致。煙酰胺(NAM)是一種Sir2抑制劑,,暴露在大多數(shù)細胞中可誘導(dǎo)其老化,,這表明Sir2和rDNA沉默在驅(qū)動模式1老化中起作用。
圖片來源:Science
所有模式1老化細胞的核仁增大和碎裂,,但模式2細胞沒有,。然而,模式1細胞中的線粒體在整個生命過程中都保持著正常的管狀形態(tài),,而模式2中的線粒體在細胞死亡前聚集,,這與之前在一小部分細胞中觀察到的線粒體下降一致。
因此,,這兩種衰老模式與不同的細胞器故障有關(guān):模式1核仁衰退,,模式2線粒體衰退。
圖片來源:Science
在生命早期,,細胞就踏上了核仁或線粒體的兩條不同的道路,,并在整個生命周期中通過衰老和死亡遵循這一“衰老途徑”。
在控制的核心部分,,研究人員發(fā)現(xiàn)了一個引導(dǎo)這些衰老過程的主電路,。
他們開發(fā)了一種新的衰老景觀模型,并發(fā)現(xiàn)可以操縱并最終優(yōu)化衰老過程,。計算機模擬幫助研究人員通過修改主分子電路的DNA,使他們能夠創(chuàng)造一種新的以顯著延長壽命為特征的衰老途徑,。
圖片來源:Science
該研究通訊作者,、加州大學(xué)圣地亞哥分校分子生物學(xué)副教授Nan Hao說:“我們的研究提出了合理設(shè)計基因或化學(xué)療法來重新編程人類細胞如何老化的可能性。我們的目標是有效地延緩人類衰老,,并延長人類健康壽命,。”
研究人員現(xiàn)在將在更復(fù)雜的細胞和生物體中測試他們的新模型,并最終在人類細胞中尋找類似的衰老途徑,。他們還計劃測試化學(xué)技術(shù),,并評估治療和藥物“雞尾酒”的結(jié)合如何指導(dǎo)長壽之路。
該研究合著者,、該校分子生物學(xué)教授Lorraine Pillus說:“這篇研究的大部分工作都得益于一個強大的跨學(xué)科團隊的組建,。這個團隊最重要的一點是,我們不僅要建模,,還要進行實驗,,以確定模型是否正確。這些迭代過程對我們的工作至關(guān)重要,?!?/p>
論文鏈接:
https://science.sciencemag.org/content/369/6501/325
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