原標(biāo)題：流水線“造人”成真？科學(xué)家成功培養(yǎng)首個(gè)人類胚胎模型

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月14日,，在美國波士頓舉行的國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)年會(huì)上,，劍橋大學(xué)和加州理工學(xué)院教授馬格達(dá)雷娜·澤尼克-格茨宣布了其團(tuán)隊(duì)近期的研究成果。

她表示,，其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了全世界首個(gè)具備羊膜和生殖細(xì)胞的人類胚胎模型,，并發(fā)布了未經(jīng)同行評(píng)議的預(yù)印本論文。

幾乎同一時(shí)期,，以色列魏茨曼科學(xué)研究所雅各布·漢納團(tuán)隊(duì),、中國昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院李天晴團(tuán)隊(duì)、美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授莫·易卜拉欣卡尼團(tuán)隊(duì),，也相繼發(fā)表預(yù)印本文章,，公開相似的研究成果。

傅劍平是密歇根大學(xué)安娜堡分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授,。

2017年,，他和團(tuán)隊(duì)共同構(gòu)建了世界上第一個(gè)三維、但不完整的人類胚胎模型,，在該領(lǐng)域引發(fā)轟動(dòng),。

他還曾擔(dān)任國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）指南工作組成員。

傅劍平對(duì)《中國新聞周刊》說,，6年來,，他目睹了類胚胎模型這一前沿領(lǐng)域的飛快進(jìn)展，“快到政策監(jiān)管已跟不上它的發(fā)展速度”,。但他同時(shí)表示,，現(xiàn)在的人類胚胎模型，離真正發(fā)展為一個(gè)鮮活的生命還有很長的距離,。

完整人類胚胎模型首次活到14天

如果以周計(jì)算,，一個(gè)新生命是這樣誕生的：精子和卵子結(jié)合后，第一周,，受精卵迅速分裂,、發(fā)育,，形成中空的囊胚,。

大約從第二周起，囊胚開始著床,，即進(jìn)入子宮,，以便從母體吸收營養(yǎng)。

受精第14天時(shí),，囊胚已分化出了滋養(yǎng)層,、上胚層和下胚層細(xì)胞,。

第三周起，胚胎進(jìn)入原腸胚階段,，上述三種胚層細(xì)胞會(huì)發(fā)展為不同的器官,，比如，外胚層發(fā)育成皮膚,、眼睛等,，中胚層發(fā)育成排泄、循環(huán)系統(tǒng)等,，內(nèi)胚層發(fā)育為呼吸道,、肝臟等。

一直以來,，囊胚進(jìn)入子宮后,，受倫理和技術(shù)限制，人類該階段的早期胚胎發(fā)育機(jī)制都是難以破解的“黑匣子”,。

人們了解的相關(guān)知識(shí),，只能來自于對(duì)其他哺乳動(dòng)物胚胎的研究。

昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授李天晴向《中國新聞周刊》介紹,，臨床數(shù)據(jù)顯示,，約30％的人類胚胎無法成功著床，在胚胎著床后的一兩周內(nèi),，還有約30％的人自然流產(chǎn),，原因無從得知。

近年來,，國內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)希望借助胚胎干細(xì)胞,，生成人類早期胚胎的“復(fù)制品”，模擬胚胎自然發(fā)育,，尋找早期流產(chǎn)和胎兒先天性缺陷的成因,。

此外，胚胎模型也有助于解釋細(xì)胞分化的機(jī)制,，促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展,。

近期，上述四個(gè)研究團(tuán)隊(duì)都表示在實(shí)驗(yàn)室生成了著床后的胚胎模型,，主要差別在于實(shí)驗(yàn)方式的不同,。

澤尼克-格茨團(tuán)隊(duì)使用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將兩個(gè)成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有胚胎形態(tài)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞,，再與一個(gè)胚胎干細(xì)胞結(jié)合,，生成胚胎模型。

易卜拉欣卡尼團(tuán)隊(duì)則對(duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)行基因改造,，形成胚胎和胚外組織,，模擬胚胎發(fā)育,。

李天晴向《中國新聞周刊》介紹，該團(tuán)隊(duì)通過模擬囊胚的結(jié)構(gòu),，將三種胚層細(xì)胞組合,，使其在合適實(shí)驗(yàn)條件下，生成人類胚胎模型,，“在外觀和結(jié)構(gòu)上和人類真實(shí)的胚胎非常相似”,。漢納團(tuán)隊(duì)與李天晴團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)方式相似。

但目前,，這四項(xiàng)研究均未通過同行評(píng)議,。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月16日，多位發(fā)育生物學(xué)家通過英國非營利機(jī)構(gòu)《科學(xué)媒介中心》,，表達(dá)了對(duì)澤尼克-格茨和漢納團(tuán)隊(duì)預(yù)印本論文的看法,。

德國馬斯克·普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)研究所博士杰西·維弗利特認(rèn)為，漢納團(tuán)隊(duì)使用化學(xué)混合物將胚胎干細(xì)胞帶入正確的狀態(tài),，似乎比使用轉(zhuǎn)基因效果更好,。

巴塞羅那大學(xué)遺傳學(xué)教授杰瑪·馬凡尼也認(rèn)為，從預(yù)印本來看,，漢納團(tuán)隊(duì)的胚胎模型結(jié)構(gòu)上更像自然胚胎,，而澤尼克-格茨小組胚胎模型的結(jié)構(gòu)較差。

在傅劍平看來,，這四個(gè)小組的成果,，尤其是漢納團(tuán)隊(duì)和李天晴團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的模型，能夠模擬完整的人類胚胎從著床到原腸胚開始階段,，是這些研究與過去相比最令人振奮的地方,。

合成人類胚胎模型已發(fā)展多年。

2017年3月,，澤尼克-格茨團(tuán)隊(duì)在美國《科學(xué)》雜志發(fā)表研究成果,，其團(tuán)隊(duì)將小鼠的胚胎干細(xì)胞和滋養(yǎng)層干細(xì)胞放在同一個(gè)培養(yǎng)皿中，讓它們“對(duì)話”,，這些干細(xì)胞自主發(fā)育,，實(shí)現(xiàn)了人類第一次在體外構(gòu)建人造小鼠胚胎。

李天晴告訴《中國新聞周刊》,，澤尼克-格茨的實(shí)驗(yàn)是該領(lǐng)域極為重要的突破,，此后，越來越多團(tuán)隊(duì)投身合成胚胎的研究,。

2017年,，傅劍平研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了第一個(gè)三維的人類胚胎模型,，類胚胎發(fā)展到第二周,，形成了羊膜囊及原腸胚開始發(fā)育的一些特征,。

不過，傅劍平向《中國新聞周刊》介紹,，當(dāng)時(shí),，他們團(tuán)隊(duì)的成果缺乏構(gòu)成胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞，生成的是一個(gè)不完整的胚胎模型,。

此外,，科學(xué)家也在努力延長胚胎模型在體外的存活時(shí)間。

2021年,，美國得克薩斯西南醫(yī)學(xué)研究中心教授吳軍團(tuán)隊(duì)和澳大利亞蒙納士大學(xué)教授何塞·波羅團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志分別發(fā)表論文,，生成了完整的囊胚模型。

李天晴介紹,，直到2022年,，相關(guān)研究還停留在類囊胚階段，讓類囊胚持續(xù)發(fā)育到著床,，效果并不好,。

2022年9月，漢納和澤尼克-格茨團(tuán)隊(duì)先后利用小鼠胚胎干細(xì)胞生成胚胎模型,，與受精第8.5天的真實(shí)小鼠胚胎相似,。

澤尼克-格茨團(tuán)隊(duì)表示，合成小鼠胚胎發(fā)育出了大腦和跳動(dòng)的心臟,，相當(dāng)于進(jìn)入人類胚胎的原腸胚階段,。

這些突破直接推動(dòng)了人類胚胎模型的發(fā)展。

漢納團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本中提到,，此次研究,，他們重復(fù)了合成小鼠胚胎的方法。

在傅劍平看來,，此次四個(gè)團(tuán)隊(duì)能幾乎同時(shí)產(chǎn)出研究成果,，正是因?yàn)椤叭f事俱備”。

該領(lǐng)域的研究者已經(jīng)可以將自然人類胚胎體外培養(yǎng)時(shí)間從7天延長到14天,，而且,，相關(guān)研究在小鼠和非人類靈長類動(dòng)物胚胎模型的方向上取得了突破進(jìn)展。

如今很多相關(guān)技術(shù)開始運(yùn)用到人類胚胎模型上,。

但多位專家強(qiáng)調(diào),，目前的人類胚胎模型，并不等于真實(shí)的人類胚胎,。

檢驗(yàn)人類胚胎模型與自然胚胎是否相似,，一個(gè)核心標(biāo)準(zhǔn)是，驗(yàn)證合成胚胎模型能否持續(xù)發(fā)育,，成長為胎兒,。

但因技術(shù)和倫理限制,，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室只能將合成胚胎模型培養(yǎng)至第14天便銷毀。

傅劍平介紹,，目前,，研究者只是觀察胚胎模型的形狀、細(xì)胞數(shù)量和組成,、細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)是否與自然胚胎相似,。

在此前提下，研究者還會(huì)觀察模型的蛋白質(zhì),、基因表征等,，進(jìn)一步判斷兩者相似度。

李天晴告訴《中國新聞周刊》,，他們將合成的人類胚胎模型與自然胚胎發(fā)育的照片對(duì)比,，觀察到兩者結(jié)構(gòu)高度相似，“但結(jié)構(gòu)相似不代表它們是一樣的”,。

這其中的一大難題是,，合成人工胚胎的研究尚處于初步階段，“我們甚至都不知道,，受精后第二周的人類自然胚胎長什么樣,，沒有參考資料，也缺乏研究手段”,。

李天晴介紹,，此次研究中，他們優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件,，顯著提升了類胚胎存活到14天的有效率,，但對(duì)哪些因素會(huì)影響胚胎發(fā)育，仍需進(jìn)一步研究,。

馬格達(dá)雷娜·澤尼克-格茨,。圖/劍橋大學(xué)

受精第8天時(shí)，自然的（上）與人工合成的（下）小鼠胚胎看起來相似,，兩者均可見大腦與心臟結(jié)構(gòu),。圖/Amadei and Handford

胚胎模型會(huì)長成嬰兒?jiǎn)幔?/strong>

合成人工胚胎領(lǐng)域的每一次發(fā)展，都伴隨著激烈的倫理爭(zhēng)議,。

隨著人類胚胎模型存活時(shí)間的延長,，與真實(shí)胚胎的形狀越來越像，人們擔(dān)憂,，胚胎模型是否有一天會(huì)長成真正的嬰兒,？就像赫胥黎在《美麗新世界》中所描寫的反烏托邦世界，人類在名為“繁育中心”的胚胎工廠，以流水線的方式繁殖后代,。

2019年~2021年,，傅劍平擔(dān)任ISSCR指南工作組成員。

他對(duì)《中國新聞周刊》提到,，ISSCR并不認(rèn)同合成人工胚胎的表述，更傾向于稱其為“胚胎模型”,。

這能更準(zhǔn)確反映出多數(shù)實(shí)驗(yàn)者的目的——?jiǎng)?chuàng)建的并非一個(gè)“胚胎”,，而是一個(gè)模型，避免公眾恐慌,。

而且,，ISSCR指南明確，禁止將人類研究胚胎模型,、人類-動(dòng)物嵌合胚胎移植到動(dòng)物或人類子宮中,。

近期發(fā)表相關(guān)成果的科學(xué)家也都強(qiáng)調(diào)，他們并不打算將胚胎模型植入人類子宮中,。

李天晴表示,，研究胚胎模型的目的，是為了研究著床發(fā)育失敗,、早期器官發(fā)育的機(jī)制,，未來探索在體外構(gòu)建類器官，用于研究人類發(fā)育和藥物毒理學(xué),、藥物篩選測(cè)試等,。

此外，過去40多年,，“14天規(guī)則”是一項(xiàng)被廣泛接受的人類胚胎培養(yǎng)的國際倫理原則,。

早在1984年，英國政府為回應(yīng)大眾對(duì)試管嬰兒的恐慌,，將“14天”規(guī)定為體外受精的人類胚胎存活的時(shí)間界限,，寫入《沃諾克報(bào)告》。

為什么是14天,？相關(guān)研究者認(rèn)為,，14天后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)開始發(fā)育,，胚胎可能會(huì)感受到疼痛,。

目前，已有十多個(gè)國家將“14天規(guī)則”寫進(jìn)法律或倫理指南,。

2021年5月,，ISSCR發(fā)布更新版《干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）。

《指南》放寬了14天的限制，允許在特殊情況下,，一些研究者可以向所在國家監(jiān)管部門申請(qǐng)研究發(fā)育14天后的人類胚胎,，但未明確規(guī)定培養(yǎng)天數(shù)的上限，這帶來了潛在的倫理風(fēng)險(xiǎn),。

新版《指南》提到了對(duì)人類胚胎模型的監(jiān)管,，如果模擬的是特定發(fā)育階段或特定的胚胎結(jié)構(gòu)，而非完整胚胎或胎兒的持續(xù)發(fā)育,，經(jīng)相關(guān)監(jiān)管委員會(huì)評(píng)估后,，可免于專門的科學(xué)和倫理監(jiān)督程序。

傅劍平參與更新了新版《指南》,。他對(duì)《中國新聞周刊》說,，彼時(shí)，工作組都沒想到人類胚胎模型的研究進(jìn)展如此之快,?！靶掳妗吨改稀吩黾恿藢?duì)人類胚胎模型的管理?xiàng)l件，但并不全面,，只是提出,，如果人類胚胎模型包括完整的細(xì)胞譜系，科學(xué)家在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)要格外小心,，并需證明研究的合理性,。”

“14天規(guī)則”明確限制的是受精后的人類胚胎體外培養(yǎng),。不少國內(nèi)外相關(guān)研究者認(rèn)為,，胚胎模型只是類胚胎，不受其監(jiān)管,。

有學(xué)者提出,，在人類胚胎模型不斷發(fā)展的當(dāng)下，業(yè)內(nèi)需要就“什么是胚胎”達(dá)成一致,。

“只能由精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生,，還是只需要有相同的細(xì)胞類型或者結(jié)構(gòu)，抑或是發(fā)育的潛力,？”

體外培養(yǎng)食蟹猴胚胎雙光子三維重構(gòu)（上）及示意圖（下）,。圖/昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院

“如果回到5年前，我對(duì)人類胚胎模型的監(jiān)管看法可能跟很多研究者相同,?！备祫ζ綄?duì)《中國新聞周刊》說。但近5年,，越來越多實(shí)驗(yàn)室投入研究,，人類胚胎模型已成為發(fā)育生物學(xué)和干細(xì)胞生物學(xué)中最火熱的領(lǐng)域，這讓他變得更為謹(jǐn)慎。

他認(rèn)為,，如果胚胎模型和人類的自然胚胎有一樣的細(xì)胞及一致的細(xì)胞三維結(jié)構(gòu),，盡管目前生成方式上仍有差異，從倫理和管理角度看,，胚胎模型和自然胚胎應(yīng)受到同等看待和管理,。但業(yè)內(nèi)并未就此形成共識(shí)。

短期內(nèi),，人類胚胎模型在體外存活的時(shí)間超過兩周,，在技術(shù)上仍是難題。

漢納描述說,，制作一個(gè)人類胚胎模型,，不僅讓它發(fā)展到第14天,，還要具備胚胎應(yīng)有的所有特征,，并且羊膜腔、中胚層,、下胚層,、滋養(yǎng)層都在正確的位置，這是目前該領(lǐng)域的一個(gè)挑戰(zhàn),。

他在預(yù)印本中提到,，目前胚胎模型存活到第14天的比例很低。

但從長遠(yuǎn)看來,，超過14天的人類胚胎模型研究是一個(gè)必然趨勢(shì),。

漢納在回復(fù)《中國新聞周刊》的郵件中明確提到，創(chuàng)建這些胚胎模型的終極目的,，是為了在培養(yǎng)皿中生成由干細(xì)胞分化的器官,，因此他們必須了解人類胚胎如何形成器官，這往往發(fā)生在胚胎發(fā)育的第7~35天,。

受訪研究者認(rèn)為,，避免倫理爭(zhēng)議的一種辦法是，科學(xué)家在設(shè)計(jì)模型時(shí),，構(gòu)建不完整細(xì)胞譜系的類胚胎,，比如，不加入會(huì)發(fā)展為胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞,，明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟⒎鞘恰霸烊恕薄?/p>

在傅劍平看來,，這是胚胎模型能繼續(xù)發(fā)展、同時(shí)能通過倫理審查的唯一途徑,?！坝霉こ痰氖侄蝸砜刂坪驼{(diào)節(jié)胚胎模型的發(fā)育，做一些更有實(shí)際意義又不超越倫理限度的工作?！备祫ζ秸f,。

傅劍平認(rèn)為，ISSCR出臺(tái)的《指南》只是行業(yè)指導(dǎo)規(guī)范,，更重要的是,，各國政府部門和研究資助機(jī)構(gòu)要盡快出臺(tái)相關(guān)管理政策。

“研究倫理方面的政策一定要跟上,，規(guī)劃好倫理紅線,，而且要非常嚴(yán)格地執(zhí)行，這對(duì)人類胚胎模型研究的可持續(xù)性非常重要,?！备祫ζ秸f。

發(fā)于2023.7.3總第1098期《中國新聞周刊》雜志

雜志標(biāo)題：首個(gè)人類胚胎模型意味著什么,？