原標題：流水線“造人”成真？科學(xué)家成功培養(yǎng)首個人類胚胎模型

當?shù)貢r間6月14日,，在美國波士頓舉行的國際干細胞研究學(xué)會年會上,，劍橋大學(xué)和加州理工學(xué)院教授馬格達雷娜·澤尼克-格茨宣布了其團隊近期的研究成果。

她表示,，其團隊創(chuàng)建了全世界首個具備羊膜和生殖細胞的人類胚胎模型,，并發(fā)布了未經(jīng)同行評議的預(yù)印本論文,。

幾乎同一時期，以色列魏茨曼科學(xué)研究所雅各布·漢納團隊,、中國昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院李天晴團隊,、美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授莫·易卜拉欣卡尼團隊，也相繼發(fā)表預(yù)印本文章,，公開相似的研究成果,。

傅劍平是密歇根大學(xué)安娜堡分校生物醫(yī)學(xué)工程系教授。

2017年,，他和團隊共同構(gòu)建了世界上第一個三維,、但不完整的人類胚胎模型，在該領(lǐng)域引發(fā)轟動,。

他還曾擔任國際干細胞研究學(xué)會（ISSCR）指南工作組成員,。

傅劍平對《中國新聞周刊》說，6年來，他目睹了類胚胎模型這一前沿領(lǐng)域的飛快進展,，“快到政策監(jiān)管已跟不上它的發(fā)展速度”,。但他同時表示，現(xiàn)在的人類胚胎模型,，離真正發(fā)展為一個鮮活的生命還有很長的距離,。

完整人類胚胎模型首次活到14天

如果以周計算，一個新生命是這樣誕生的：精子和卵子結(jié)合后,，第一周,，受精卵迅速分裂、發(fā)育,，形成中空的囊胚。

大約從第二周起,，囊胚開始著床,，即進入子宮，以便從母體吸收營養(yǎng),。

受精第14天時,，囊胚已分化出了滋養(yǎng)層、上胚層和下胚層細胞,。

第三周起,，胚胎進入原腸胚階段，上述三種胚層細胞會發(fā)展為不同的器官,，比如,，外胚層發(fā)育成皮膚、眼睛等,，中胚層發(fā)育成排泄,、循環(huán)系統(tǒng)等，內(nèi)胚層發(fā)育為呼吸道,、肝臟等,。

一直以來，囊胚進入子宮后,，受倫理和技術(shù)限制,，人類該階段的早期胚胎發(fā)育機制都是難以破解的“黑匣子”。

人們了解的相關(guān)知識,，只能來自于對其他哺乳動物胚胎的研究,。

昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授李天晴向《中國新聞周刊》介紹，臨床數(shù)據(jù)顯示,，約30％的人類胚胎無法成功著床,，在胚胎著床后的一兩周內(nèi)，還有約30％的人自然流產(chǎn)，原因無從得知,。

近年來,，國內(nèi)外多個研究團隊希望借助胚胎干細胞，生成人類早期胚胎的“復(fù)制品”,，模擬胚胎自然發(fā)育,，尋找早期流產(chǎn)和胎兒先天性缺陷的成因。

此外,，胚胎模型也有助于解釋細胞分化的機制,，促進再生醫(yī)學(xué)發(fā)展。

近期,，上述四個研究團隊都表示在實驗室生成了著床后的胚胎模型,，主要差別在于實驗方式的不同。

澤尼克-格茨團隊使用轉(zhuǎn)基因技術(shù),，將兩個成熟細胞轉(zhuǎn)化為具有胚胎形態(tài)的誘導(dǎo)多能干細胞,，再與一個胚胎干細胞結(jié)合，生成胚胎模型,。

易卜拉欣卡尼團隊則對誘導(dǎo)多能干細胞進行基因改造,，形成胚胎和胚外組織，模擬胚胎發(fā)育,。

李天晴向《中國新聞周刊》介紹,，該團隊通過模擬囊胚的結(jié)構(gòu)，將三種胚層細胞組合,，使其在合適實驗條件下,，生成人類胚胎模型，“在外觀和結(jié)構(gòu)上和人類真實的胚胎非常相似”,。漢納團隊與李天晴團隊的實驗方式相似,。

但目前，這四項研究均未通過同行評議,。

當?shù)貢r間6月16日,，多位發(fā)育生物學(xué)家通過英國非營利機構(gòu)《科學(xué)媒介中心》，表達了對澤尼克-格茨和漢納團隊預(yù)印本論文的看法,。

德國馬斯克·普朗克分子細胞生物學(xué)與遺傳學(xué)研究所博士杰西·維弗利特認為,，漢納團隊使用化學(xué)混合物將胚胎干細胞帶入正確的狀態(tài)，似乎比使用轉(zhuǎn)基因效果更好,。

巴塞羅那大學(xué)遺傳學(xué)教授杰瑪·馬凡尼也認為,，從預(yù)印本來看，漢納團隊的胚胎模型結(jié)構(gòu)上更像自然胚胎,，而澤尼克-格茨小組胚胎模型的結(jié)構(gòu)較差,。

在傅劍平看來,，這四個小組的成果，尤其是漢納團隊和李天晴團隊構(gòu)建的模型,，能夠模擬完整的人類胚胎從著床到原腸胚開始階段,，是這些研究與過去相比最令人振奮的地方。

合成人類胚胎模型已發(fā)展多年,。

2017年3月,，澤尼克-格茨團隊在美國《科學(xué)》雜志發(fā)表研究成果，其團隊將小鼠的胚胎干細胞和滋養(yǎng)層干細胞放在同一個培養(yǎng)皿中,，讓它們“對話”,，這些干細胞自主發(fā)育，實現(xiàn)了人類第一次在體外構(gòu)建人造小鼠胚胎,。

李天晴告訴《中國新聞周刊》,，澤尼克-格茨的實驗是該領(lǐng)域極為重要的突破，此后,，越來越多團隊投身合成胚胎的研究,。

2017年，傅劍平研究團隊構(gòu)建了第一個三維的人類胚胎模型,，類胚胎發(fā)展到第二周，形成了羊膜囊及原腸胚開始發(fā)育的一些特征,。

不過,，傅劍平向《中國新聞周刊》介紹，當時,，他們團隊的成果缺乏構(gòu)成胎盤的滋養(yǎng)層細胞,，生成的是一個不完整的胚胎模型。

此外,，科學(xué)家也在努力延長胚胎模型在體外的存活時間,。

2021年，美國得克薩斯西南醫(yī)學(xué)研究中心教授吳軍團隊和澳大利亞蒙納士大學(xué)教授何塞·波羅團隊在《自然》雜志分別發(fā)表論文,，生成了完整的囊胚模型,。

李天晴介紹，直到2022年,，相關(guān)研究還停留在類囊胚階段,，讓類囊胚持續(xù)發(fā)育到著床，效果并不好,。

2022年9月,，漢納和澤尼克-格茨團隊先后利用小鼠胚胎干細胞生成胚胎模型，與受精第8.5天的真實小鼠胚胎相似,。

澤尼克-格茨團隊表示,，合成小鼠胚胎發(fā)育出了大腦和跳動的心臟,，相當于進入人類胚胎的原腸胚階段。

這些突破直接推動了人類胚胎模型的發(fā)展,。

漢納團隊在預(yù)印本中提到,，此次研究，他們重復(fù)了合成小鼠胚胎的方法,。

在傅劍平看來,，此次四個團隊能幾乎同時產(chǎn)出研究成果，正是因為“萬事俱備”,。

該領(lǐng)域的研究者已經(jīng)可以將自然人類胚胎體外培養(yǎng)時間從7天延長到14天,，而且，相關(guān)研究在小鼠和非人類靈長類動物胚胎模型的方向上取得了突破進展,。

如今很多相關(guān)技術(shù)開始運用到人類胚胎模型上,。

但多位專家強調(diào)，目前的人類胚胎模型,，并不等于真實的人類胚胎,。

檢驗人類胚胎模型與自然胚胎是否相似，一個核心標準是,，驗證合成胚胎模型能否持續(xù)發(fā)育,，成長為胎兒。

但因技術(shù)和倫理限制,，各個實驗室只能將合成胚胎模型培養(yǎng)至第14天便銷毀,。

傅劍平介紹，目前,，研究者只是觀察胚胎模型的形狀,、細胞數(shù)量和組成、細胞的三維結(jié)構(gòu)是否與自然胚胎相似,。

在此前提下,，研究者還會觀察模型的蛋白質(zhì)、基因表征等,，進一步判斷兩者相似度,。

李天晴告訴《中國新聞周刊》，他們將合成的人類胚胎模型與自然胚胎發(fā)育的照片對比,，觀察到兩者結(jié)構(gòu)高度相似,，“但結(jié)構(gòu)相似不代表它們是一樣的”。

這其中的一大難題是,，合成人工胚胎的研究尚處于初步階段,，“我們甚至都不知道，受精后第二周的人類自然胚胎長什么樣,，沒有參考資料,，也缺乏研究手段”,。

李天晴介紹，此次研究中,，他們優(yōu)化了實驗條件,，顯著提升了類胚胎存活到14天的有效率，但對哪些因素會影響胚胎發(fā)育,，仍需進一步研究,。

馬格達雷娜·澤尼克-格茨。圖/劍橋大學(xué)

受精第8天時,，自然的（上）與人工合成的（下）小鼠胚胎看起來相似,，兩者均可見大腦與心臟結(jié)構(gòu)。圖/Amadei and Handford

胚胎模型會長成嬰兒嗎,？

合成人工胚胎領(lǐng)域的每一次發(fā)展,，都伴隨著激烈的倫理爭議。

隨著人類胚胎模型存活時間的延長,，與真實胚胎的形狀越來越像,，人們擔憂，胚胎模型是否有一天會長成真正的嬰兒,？就像赫胥黎在《美麗新世界》中所描寫的反烏托邦世界,，人類在名為“繁育中心”的胚胎工廠，以流水線的方式繁殖后代,。

2019年~2021年,，傅劍平擔任ISSCR指南工作組成員。

他對《中國新聞周刊》提到,，ISSCR并不認同合成人工胚胎的表述,，更傾向于稱其為“胚胎模型”,。

這能更準確反映出多數(shù)實驗者的目的——創(chuàng)建的并非一個“胚胎”,，而是一個模型，避免公眾恐慌,。

而且,，ISSCR指南明確，禁止將人類研究胚胎模型,、人類-動物嵌合胚胎移植到動物或人類子宮中,。

近期發(fā)表相關(guān)成果的科學(xué)家也都強調(diào)，他們并不打算將胚胎模型植入人類子宮中,。

李天晴表示,，研究胚胎模型的目的，是為了研究著床發(fā)育失敗,、早期器官發(fā)育的機制,，未來探索在體外構(gòu)建類器官,，用于研究人類發(fā)育和藥物毒理學(xué)、藥物篩選測試等,。

此外,，過去40多年，“14天規(guī)則”是一項被廣泛接受的人類胚胎培養(yǎng)的國際倫理原則,。

早在1984年,，英國政府為回應(yīng)大眾對試管嬰兒的恐慌，將“14天”規(guī)定為體外受精的人類胚胎存活的時間界限,，寫入《沃諾克報告》,。

為什么是14天？相關(guān)研究者認為,，14天后,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)開始發(fā)育，胚胎可能會感受到疼痛,。

目前,，已有十多個國家將“14天規(guī)則”寫進法律或倫理指南。

2021年5月,，ISSCR發(fā)布更新版《干細胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》（以下簡稱《指南》）,。

《指南》放寬了14天的限制，允許在特殊情況下,，一些研究者可以向所在國家監(jiān)管部門申請研究發(fā)育14天后的人類胚胎,，但未明確規(guī)定培養(yǎng)天數(shù)的上限，這帶來了潛在的倫理風(fēng)險,。

新版《指南》提到了對人類胚胎模型的監(jiān)管,，如果模擬的是特定發(fā)育階段或特定的胚胎結(jié)構(gòu)，而非完整胚胎或胎兒的持續(xù)發(fā)育,，經(jīng)相關(guān)監(jiān)管委員會評估后,，可免于專門的科學(xué)和倫理監(jiān)督程序。

傅劍平參與更新了新版《指南》,。他對《中國新聞周刊》說,，彼時，工作組都沒想到人類胚胎模型的研究進展如此之快,?！靶掳妗吨改稀吩黾恿藢θ祟惻咛ツＰ偷墓芾項l件，但并不全面,，只是提出,，如果人類胚胎模型包括完整的細胞譜系，科學(xué)家在設(shè)計實驗時要格外小心,，并需證明研究的合理性,?！?/p>

“14天規(guī)則”明確限制的是受精后的人類胚胎體外培養(yǎng)。不少國內(nèi)外相關(guān)研究者認為,，胚胎模型只是類胚胎,，不受其監(jiān)管。

有學(xué)者提出,，在人類胚胎模型不斷發(fā)展的當下,，業(yè)內(nèi)需要就“什么是胚胎”達成一致。

“只能由精子和卵子結(jié)合產(chǎn)生,，還是只需要有相同的細胞類型或者結(jié)構(gòu),，抑或是發(fā)育的潛力？”

體外培養(yǎng)食蟹猴胚胎雙光子三維重構(gòu)（上）及示意圖（下）,。圖/昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院

“如果回到5年前,，我對人類胚胎模型的監(jiān)管看法可能跟很多研究者相同?！备祫ζ綄Α吨袊侣勚芸氛f,。但近5年，越來越多實驗室投入研究,，人類胚胎模型已成為發(fā)育生物學(xué)和干細胞生物學(xué)中最火熱的領(lǐng)域,，這讓他變得更為謹慎。

他認為,，如果胚胎模型和人類的自然胚胎有一樣的細胞及一致的細胞三維結(jié)構(gòu),，盡管目前生成方式上仍有差異，從倫理和管理角度看,，胚胎模型和自然胚胎應(yīng)受到同等看待和管理,。但業(yè)內(nèi)并未就此形成共識。

短期內(nèi),，人類胚胎模型在體外存活的時間超過兩周,，在技術(shù)上仍是難題。

漢納描述說,，制作一個人類胚胎模型,，不僅讓它發(fā)展到第14天,，還要具備胚胎應(yīng)有的所有特征,，并且羊膜腔、中胚層,、下胚層,、滋養(yǎng)層都在正確的位置，這是目前該領(lǐng)域的一個挑戰(zhàn),。

他在預(yù)印本中提到,，目前胚胎模型存活到第14天的比例很低,。

但從長遠看來，超過14天的人類胚胎模型研究是一個必然趨勢,。

漢納在回復(fù)《中國新聞周刊》的郵件中明確提到,，創(chuàng)建這些胚胎模型的終極目的，是為了在培養(yǎng)皿中生成由干細胞分化的器官,，因此他們必須了解人類胚胎如何形成器官,，這往往發(fā)生在胚胎發(fā)育的第7~35天。

受訪研究者認為,，避免倫理爭議的一種辦法是,，科學(xué)家在設(shè)計模型時，構(gòu)建不完整細胞譜系的類胚胎,，比如,，不加入會發(fā)展為胎盤的滋養(yǎng)層細胞，明確實驗?zāi)康牟⒎鞘恰霸烊恕薄?/p>

在傅劍平看來,，這是胚胎模型能繼續(xù)發(fā)展,、同時能通過倫理審查的唯一途徑?！坝霉こ痰氖侄蝸砜刂坪驼{(diào)節(jié)胚胎模型的發(fā)育,，做一些更有實際意義又不超越倫理限度的工作?！备祫ζ秸f,。

傅劍平認為，ISSCR出臺的《指南》只是行業(yè)指導(dǎo)規(guī)范,，更重要的是,，各國政府部門和研究資助機構(gòu)要盡快出臺相關(guān)管理政策。

“研究倫理方面的政策一定要跟上,，規(guī)劃好倫理紅線,，而且要非常嚴格地執(zhí)行，這對人類胚胎模型研究的可持續(xù)性非常重要,?！备祫ζ秸f。

發(fā)于2023.7.3總第1098期《中國新聞周刊》雜志

雜志標題：首個人類胚胎模型意味著什么,？