清華新聞網(wǎng)10月19日電 清華大學藥學院王釗教授課題組近期以晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products, AGEs）為主要討論對象,，希望人們重視美拉德反應(yīng)（Maillard reaction, MR）與人類衰老和健康之間的潛在聯(lián)系，合理控制飲食和規(guī)劃生活方式,。

美拉德反應(yīng),，得名源于法國早期研究蛋白質(zhì)生物合成的生物化學家路易·美拉德（Louis-Camille Maillard）

偶然發(fā)現(xiàn)了氨基酸和糖的混合物在加熱時會發(fā)生不同程度的褐變。理論的發(fā)展總是在不斷補充中曲折完善的,，目前已經(jīng)明確定義MR是羰基化合物（主要是還原糖）與氨基酸,、胺或蛋白質(zhì)等含有游離氨基的物質(zhì)之間的非酶褐變反應(yīng)。

圖1.美拉德反應(yīng)的三個階段示意圖

到目前為止,，與年齡相關(guān)的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物（Maillard reaction products,，MRPs）研究多集中在AGEs上，某些AGEs的水平已被作為衰老或相關(guān)疾病的生物標志物,。AGEs存在于人體的血液和組織中,，加上飲食中發(fā)現(xiàn)的AGEs，已鑒定的AGEs有20多種,，可分為熒光型和非熒光型（圖2）,。在高溫下烹飪獲得的高蛋白或脂肪含量的食物富含膳食AGEs。據(jù)統(tǒng)計,，我們平均每天在飲食中攝入約75mg AGEs,，其中約30%至80%被消化系統(tǒng)吸收，但這一關(guān)于人體吸收的統(tǒng)計數(shù)據(jù)仍存在爭議,。此外,，組織內(nèi)AGEs的蓄積受多種因素調(diào)節(jié)，包括靶蛋白的周轉(zhuǎn)率、代謝率,、氧化還原平衡,、糖水平、解毒系統(tǒng)活性等,，主要影響長壽蛋白的功能,，如膠原蛋白、層粘連蛋白,、彈性蛋白,、血紅蛋白、溶菌酶和堿性磷酸酶,。糖基化引起的蛋白質(zhì)構(gòu)象改變可以抵抗蛋白質(zhì)降解,，促進無法發(fā)揮正常生理功能的蛋白質(zhì)在細胞和器官內(nèi)的積累。

在生物有機體中,，衰老過程具有普遍性,、進行性、不可逆性和危害性,。大量研究發(fā)現(xiàn),，MR在導致體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)損失和有毒有害化合物產(chǎn)生的同時，通過幾種有害過程促進與衰老相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)和功能的年齡依賴性衰退,。內(nèi)源性形成的AGEs可能積聚在細胞內(nèi)和細胞外的蛋白質(zhì),、脂質(zhì)和核酸上,，并與氧化應(yīng)激,、高血糖和高脂血癥等病理變化以及各種炎癥有關(guān)。

圖2.具有代表性AGEs的結(jié)構(gòu)

具有長壽命蛋白質(zhì)的組織,，如晶狀體,、動脈、肌腱,、肺,、軟骨或皮膚，通常會隨著年齡的增長而失去彈性或硬度增加,。這種現(xiàn)象不僅是由彈性蛋白或膠原蛋白含量的變化引起的,，一方面，MRPs含量與年齡相關(guān)的僵硬,、蛋白質(zhì)消化率和組織彈性損失相關(guān),。隨著年齡的增長，還原糖和蛋白質(zhì)一級氨基之間的非酶促MR形成的AGEs會增加組織蛋白質(zhì)的化學修飾和交聯(lián),，慢性修飾損害蛋白質(zhì)水解消化率并改變蛋白質(zhì)構(gòu)象,。另一方面，AGEs在組織中的積累也刺激了過度的氧化應(yīng)激和細胞因子的釋放,，從而影響胞外基質(zhì)（Extracellular matrix,，ECM）的更新,。

圖3.MRPs對生理性和病理性衰老的影響

綜述主要關(guān)注AGEs與自身免疫和炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病,、糖尿病和糖尿病腎病,、心血管疾病和骨退行性疾病的關(guān)聯(lián)性。一方面,，這些疾病都與炎癥信號有著密切的關(guān)系,，而AGE受體（Receptor of AGE，RAGE）在慢性炎癥和免疫功能障礙中起著不可忽視的作用,。另一方面,，Aβ、tau蛋白,、α-突觸核蛋白,、朊病毒等蛋白積累，可以被AGEs修飾而糖基化,，促進異常聚集,，引發(fā)病理性損傷的增強和細胞凋亡。AGEs與膠原蛋白,、彈性蛋白和其他大分子上的氨基發(fā)生反應(yīng),，彈性纖維的斷裂和膠原纖維的交聯(lián)導致大分子結(jié)構(gòu)剛性增加和血管壁逐漸硬化。AGEs對骨生物力學性能的有害影響部分是由于細胞外環(huán)境中長期存在的基質(zhì)蛋白（如膠原I,，約占骨總膠原含量的95%）,，長期暴露于AGEs的骨蛋白不可逆交聯(lián)導致其抵抗降解，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化,，影響成骨細胞的增殖和分化,。

圖4.AGEs加速衰老及相關(guān)疾病的機制

機體中過量有害的MRPs在一定程度上加速了衰老過程和增齡相關(guān)疾病的發(fā)生，使機體受到潛移默化的侵害,。因此,，目前出現(xiàn)的有效干預措施包括藥物干預，主要通過糖基化的衰減,、氧化應(yīng)激的抵抗,、金屬離子的螯合、活性1,2-二羰基化合物或ROS/RNI的去除來減緩或消除AGEs對疾病的不利影響,，但是很多藥物在臨床前研究和臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)具有潛在毒性和副作用,，仍然沒有FDA批準的藥物可用于治療誘導的病理癥狀。

我們需要重視的是飲食和生活習慣的養(yǎng)成,，事實上,，膳食AGEs是機體AGEs池中最重要的外源AGEs來源之一，限制富含AGEs的飲食有利于降低可引起氧化應(yīng)激和炎癥的有效總AGEs水平，我們應(yīng)注意合理控制高碳水飲食,、高熱量飲食,、高溫加工食品的日常習慣。同時,，個人吸煙習慣會加速AGEs的產(chǎn)生和外源積累,，并有可能發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病和皮膚老化。不僅如此,，吸煙引發(fā)的AGEs的積累還會通過母乳轉(zhuǎn)移,。此外，久坐不動的生活方式也會造成AGEs的形成,，這就要求我們保持良好的生活習慣,，對自己和親人的健康負責。

上述綜述文章在食品科技領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊《食品科學與人類健康》(Food Science and Human Wellness

) 期刊發(fā)表,，題目為“美拉德反應(yīng)及其產(chǎn)物AGEs對衰老及增齡相關(guān)疾病的影響” (Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases),。

清華大學藥學院王釗教授為本文通訊作者，藥學院2022級博士生彭歡為文章第一作者,。課題組成員高鈺琪,、曾晨葉、花瑞,、郭彥南,、王譯達為本工作提供了重要幫助。本研究得到國家自然科學基金,、清華大學春風基金的支持,。