2009年，發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》的一項研究發(fā)現(xiàn),，大約300萬年前的人類祖先基因組中失去了一種唾液酸基因,，同時又過多地產(chǎn)生另一種唾液酸。最初這樣的發(fā)現(xiàn)只引起了動物和人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业呐d趣,，但10余年后的新冠大流行令其老樹開新花,，也為更多人所知?？茖W(xué)家一直致力研究唾液酸對人體健康的多個方面影響：除了傳染病,，還包括癡呆、癌癥等,，它甚至可能是紅肉對健康不利的一種機制,。

唾液酸是一種低調(diào)卻不凡的糖類。它的存在與缺位,，似乎引領(lǐng)了人類祖先的發(fā)展方向,，也左右了現(xiàn)代人的健康狀況。諸多研究都在暗示,，我們與各種傳染病的糾葛,，包括新冠，包括傷寒霍亂和淋病梅毒,，與唾液酸存有關(guān)聯(lián),；針對癡呆等衰老相關(guān)疾病，唾液酸似乎是隱秘的大腦保護者,；過多攝入紅肉所導(dǎo)致的癌癥風險,，因唾液酸將免疫攻擊引向自己人而起……

失之Neu5Gc，收之Neu5Ac

2009年,，一篇發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）的論文提出：大約300萬年前的人類祖先基因組中失去了一種名為Neu5Gc的唾液酸基因,，因此后來的直立人以及直立人后代，包括我們智人（主流觀點認為直立人可以算作現(xiàn)代人類的祖先之一）,，都

無法產(chǎn)生Neu5Gc

,，同時

又過多地產(chǎn)生另一種唾液酸

，

Neu5Ac

,。Neu5Ac和Neu5Gc是兩種最主要的唾液酸,，中文名分別為“N-乙酰神經(jīng)氨酸”和“N-羥乙酰神經(jīng)氨酸”，后者比前者多了一個羥基,。人類雖不自產(chǎn)Neu5Gc,，但能通過食用紅肉攝入它，因為大多數(shù)哺乳動物都會生成Neu5Gc,。唾液酸本質(zhì)上屬于糖類,，是9-碳單糖的酰化衍生物,。目前已發(fā)現(xiàn)的唾液酸有50多種,。上圖所示為Neu5Ac和Neu5Gc的化學(xué)結(jié)構(gòu)這項2009年的工作由糖生物學(xué)專家阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）和帕斯卡·加紐克斯（Pascal Gagneux）主導(dǎo)完成，最初只引起了動物和人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业呐d趣,，但十余年后的新冠大流行令其老樹開新花,，同時也被更多人所知。多項研究發(fā)現(xiàn)這些唾液酸可能與Covid-19的影響有關(guān)：Neu5Ac似乎讓Sars-CoV-2刺突蛋白與動物細胞更有效地結(jié)合,，這意味著它可能左右了易感動物（如雪貂,、水貂、水貂,、人類）的病理以及病情嚴重程度,。

無法產(chǎn)生Neu5Gc，再加上產(chǎn)生過多Neu5Ac,，似乎也導(dǎo)致了我們對一些人類獨有的疾病的易感性

,，例如傷寒和霍亂，以及衣原體,、梅毒和淋病等性傳播疾病,。用瓦爾基的話說：“在這些疾病中，病原體似乎知道怎樣利用人類的唾液酸來掩人耳目,，就像一只披著羊皮的狼,。”值得一提的是,，丟失Neu5Gc的突變,，是第一個被報道的人類與黑猩猩之間的生化差異。瓦爾基和加紐克斯還推斷：直到一萬年前的新石器過渡時期（neolithic transition）,，我們的祖先才遭遇瘧疾侵擾,，那時人類的生活方式從游牧轉(zhuǎn)向農(nóng)業(yè)，而

惡性瘧原蟲

（一種導(dǎo)致人類最致命瘧疾的寄生蟲）發(fā)生了突變,，變得能

靶向人類細胞中大量存在的Neu5Ac

,。

更加農(nóng)業(yè)化的生活方式使古人類更易被定居點附近死水池中繁殖的蚊子傳播瘧疾

。烏得勒支大學(xué)病毒學(xué)家羅伯特·德弗里斯（Robert de Vries）博士致力于探究唾液酸的作用,，他表示：“唾液酸研究之所以如此令人興奮,，原因在于它們能給‘寄生蟲如何適應(yīng)人類’這一謎題拼上缺失的部分。瓦爾基的工作具有開創(chuàng)性,。他是唾液酸生物學(xué)的奠基人之一,。”

“人是矛盾的猿”

瓦爾基第一次對唾液酸和糖生物學(xué)產(chǎn)生興趣是在1980年代初，當時他正治療一名患者,。他發(fā)現(xiàn),，患者對馬的血清（用于治療一種貧血）產(chǎn)生了不良免疫反應(yīng)，但這種反應(yīng)不針對外來蛋白質(zhì),，而是源于蛋白質(zhì)上的唾液酸,。這太令人驚訝了，一方面,，它違背教科書上的標準解釋,，另一方面，如前文所述,，包括人類在內(nèi)的所有脊椎動物都能自己生產(chǎn)唾液酸啊,，免疫反應(yīng)竟然會針對這樣一類糖分子。上圖中的阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki,，左）和尼西·瓦爾基（Nissi Varki,，右）既是夫妻，也是加州大學(xué)圣地亞哥分校的同事,。過去幾十年間,，他們與實驗室其他同事一直在開展糖生物學(xué)研究，揭示以唾液酸為代表的細胞表面糖分子的機制和影響,。他們認為,，唾液酸可能影響從免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)到人類進化的各個方面。例如,，早期人科祖先能奔跑更長時間而不感到疲勞,，這是追捕獵物時的優(yōu)勢，似乎與唾液酸密切相關(guān)2008年,，瓦爾基成立了一個非正式的智庫——人類學(xué)學(xué)術(shù)研究和培訓(xùn)中心（Carta）,。Carta旨在研究將人類與親緣關(guān)系最近的猿類祖先區(qū)分開來的其他人類特征，每年都會舉辦三場會議,，聚集靈長類動物學(xué)家,、人類學(xué)家、古生物學(xué)家,、語言學(xué)家以及分子生物學(xué)家和進化生物學(xué)家,，為研究成果的交流分享提供平臺。黑猩猩基因組測序,、兩足行走的起源,、人類講故事的愛好……都曾在Carta會議上被深入探討。加紐克斯對進化生物學(xué)和人類學(xué)有深刻見解,，根據(jù)他的說法：“人是矛盾的猿,。我們雙足行走,，身上不長毛，腦容量大,，一直以來善用工具,、火和語言，但仍在嘗試了解自己,。

融入你,，傷害你

瓦爾基和加紐克斯認為,，唾液酸可能通過與免疫細胞和其他細胞表面上的受體結(jié)合,，參與了專屬人類進化的幾種生物過程，包括與食用紅肉相關(guān)的癌癥,。牛肉,、豬肉和羊肉含大量Neu5Gc。當人類攝入這種非人源性糖分子時,，Neu5Gc就會融入我們組織中,。雖然人體酶機制能很輕易地使用它，與之結(jié)合,，但免疫系統(tǒng)會把它識別為外來分子,，并攻擊含有它的組織，從而引發(fā)炎癥,，增加癌癥的終生風險,。過量食用牛肉、豬肉和羊肉可能導(dǎo)致炎癥和癌癥,，其中Neu5Gc的存在至少是一部分原因Neu5Gc過程的獨特之處在于,，它會成為我們自身細胞的一部分。用的瓦爾基話說：“雖然你的免疫系統(tǒng)能識別它,，但它卻完全融入了你的身體——這種奇特狀況的第一個案例就來自Neu5Gc,。”此外,，因過度攝入肉類和乳制品而導(dǎo)致的Neu5Gc積累,，可能與不孕不育存在關(guān)聯(lián)。另一方面,，瓦爾基和加紐克斯認為唾液酸對人類的影響不僅限于生物學(xué)層面,，還有文化上的。

祖母效應(yīng)

生物學(xué)家長期以來都困惑于這樣一個問題：如果自然選擇利于產(chǎn)生更多后代的基因,，那么女性應(yīng)當終生保持生育能力,，但實際上女性的壽命通常會超過生育極限多達數(shù)十年。這是為什么呢,？而且這種現(xiàn)象幾乎是人類獨有：迄今為止,，只有烏干達偏遠地區(qū)的黑猩猩以及虎鯨等齒鯨擁有類似的絕經(jīng)后壽命,。為了解釋更年期，生物學(xué)家提出了所謂“祖母效應(yīng)”（grandmother effect）的概念,，即無生育能力的祖母通過照顧族群里其他女性的孩子而為物種存續(xù)做貢獻,。當然，如果祖母遭遇損害記憶力的疾病,，例如阿爾茨海默病,，她們就無法成為好的照料者。野生雌性虎鯨的壽命可達90歲,，大多數(shù)絕經(jīng)后平均還能活22年唾液酸在祖母效應(yīng)中扮演了關(guān)鍵角色,。2022年，瓦爾基和加紐克斯發(fā)表論文稱,，人類擁有一種糖結(jié)合基因受體的突變版本,，名為CD33，存在于免疫細胞上,，具有對抗阿爾茨海默病的保護作用,。標準CD33受體會與人體內(nèi)許多細胞相互作用，其中包括大腦的免疫細胞小膠質(zhì)細胞,。小膠質(zhì)細胞有助于控制神經(jīng)炎癥,，并在清除受損腦細胞和癡呆相關(guān)淀粉樣蛋白斑塊方面發(fā)揮重要作用。然而,，標準CD33受體若與受損細胞或蛋白斑塊上的唾液酸結(jié)合,，將抑制小膠質(zhì)細胞的功能，增加癡呆風險,。幸運的是,，人類的CD33是突變版本，缺失了結(jié)合唾液酸的位點,，不再對細胞和斑塊上的唾液酸產(chǎn)生反應(yīng),，從而令小膠質(zhì)細胞能正常工作，分解廢物,。事實上,，較高水平的突變CD33受體可以預(yù)防遲發(fā)性阿爾茨海默病。需要指出的是,，不光黑猩猩沒有突變版CD33,，與我們進化關(guān)系最近的尼安德特人和丹尼索瓦人也沒有。瓦爾基表示：“這意味著,，健康祖父母的智慧和照料,，可能是智人相較其他古人類的重要進化優(yōu)勢。祖母是如此重要,，我們甚至進化得到能保護她們思想的基因,?！庇腥さ氖牵珻D33突變可能是適應(yīng)淋病“分子擬態(tài)”的產(chǎn)物——淋病細菌會將自身藏于與CD33受體結(jié)合的唾液酸中,，從而欺騙人類免疫細胞,，使自己不再被視作侵入者。后來,，這一變體因?qū)拱V呆的奇效被大腦“收編”,。