2009年,，發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大約300萬(wàn)年前的人類祖先基因組中失去了一種唾液酸基因,，同時(shí)又過(guò)多地產(chǎn)生另一種唾液酸,。最初這樣的發(fā)現(xiàn)只引起了動(dòng)物和人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业呐d趣，但10余年后的新冠大流行令其老樹開新花,，也為更多人所知,?？茖W(xué)家一直致力研究唾液酸對(duì)人體健康的多個(gè)方面影響：除了傳染病，還包括癡呆,、癌癥等,，它甚至可能是紅肉對(duì)健康不利的一種機(jī)制。

唾液酸是一種低調(diào)卻不凡的糖類,。它的存在與缺位,，似乎引領(lǐng)了人類祖先的發(fā)展方向，也左右了現(xiàn)代人的健康狀況,。諸多研究都在暗示,，我們與各種傳染病的糾葛，包括新冠,，包括傷寒霍亂和淋病梅毒,，與唾液酸存有關(guān)聯(lián)；針對(duì)癡呆等衰老相關(guān)疾病,，唾液酸似乎是隱秘的大腦保護(hù)者,；過(guò)多攝入紅肉所導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，因唾液酸將免疫攻擊引向自己人而起……

失之Neu5Gc,，收之Neu5Ac

2009年,，一篇發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）的論文提出：大約300萬(wàn)年前的人類祖先基因組中失去了一種名為Neu5Gc的唾液酸基因，因此后來(lái)的直立人以及直立人后代,，包括我們智人（主流觀點(diǎn)認(rèn)為直立人可以算作現(xiàn)代人類的祖先之一）,，都

無(wú)法產(chǎn)生Neu5Gc

，同時(shí)

又過(guò)多地產(chǎn)生另一種唾液酸

,，

Neu5Ac

,。Neu5Ac和Neu5Gc是兩種最主要的唾液酸，中文名分別為“N-乙酰神經(jīng)氨酸”和“N-羥乙酰神經(jīng)氨酸”,，后者比前者多了一個(gè)羥基,。人類雖不自產(chǎn)Neu5Gc，但能通過(guò)食用紅肉攝入它,，因?yàn)榇蠖鄶?shù)哺乳動(dòng)物都會(huì)生成Neu5Gc,。唾液酸本質(zhì)上屬于糖類，是9-碳單糖的?；苌?。目前已發(fā)現(xiàn)的唾液酸有50多種。上圖所示為Neu5Ac和Neu5Gc的化學(xué)結(jié)構(gòu)這項(xiàng)2009年的工作由糖生物學(xué)專家阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）和帕斯卡·加紐克斯（Pascal Gagneux）主導(dǎo)完成,，最初只引起了動(dòng)物和人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业呐d趣,，但十余年后的新冠大流行令其老樹開新花，同時(shí)也被更多人所知,。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這些唾液酸可能與Covid-19的影響有關(guān)：Neu5Ac似乎讓Sars-CoV-2刺突蛋白與動(dòng)物細(xì)胞更有效地結(jié)合,，這意味著它可能左右了易感動(dòng)物（如雪貂,、水貂、水貂,、人類）的病理以及病情嚴(yán)重程度,。

無(wú)法產(chǎn)生Neu5Gc，再加上產(chǎn)生過(guò)多Neu5Ac,，似乎也導(dǎo)致了我們對(duì)一些人類獨(dú)有的疾病的易感性

,，例如傷寒和霍亂，以及衣原體,、梅毒和淋病等性傳播疾病,。用瓦爾基的話說(shuō)：“在這些疾病中，病原體似乎知道怎樣利用人類的唾液酸來(lái)掩人耳目,，就像一只披著羊皮的狼,。”值得一提的是,，丟失Neu5Gc的突變,，是第一個(gè)被報(bào)道的人類與黑猩猩之間的生化差異。瓦爾基和加紐克斯還推斷：直到一萬(wàn)年前的新石器過(guò)渡時(shí)期（neolithic transition）,，我們的祖先才遭遇瘧疾侵?jǐn)_,，那時(shí)人類的生活方式從游牧轉(zhuǎn)向農(nóng)業(yè)，而

惡性瘧原蟲

（一種導(dǎo)致人類最致命瘧疾的寄生蟲）發(fā)生了突變,，變得能

靶向人類細(xì)胞中大量存在的Neu5Ac

,。

更加農(nóng)業(yè)化的生活方式使古人類更易被定居點(diǎn)附近死水池中繁殖的蚊子傳播瘧疾

。烏得勒支大學(xué)病毒學(xué)家羅伯特·德弗里斯（Robert de Vries）博士致力于探究唾液酸的作用,，他表示：“唾液酸研究之所以如此令人興奮，原因在于它們能給‘寄生蟲如何適應(yīng)人類’這一謎題拼上缺失的部分,。瓦爾基的工作具有開創(chuàng)性,。他是唾液酸生物學(xué)的奠基人之一?！?/p>

“人是矛盾的猿”

瓦爾基第一次對(duì)唾液酸和糖生物學(xué)產(chǎn)生興趣是在1980年代初,，當(dāng)時(shí)他正治療一名患者。他發(fā)現(xiàn),，患者對(duì)馬的血清（用于治療一種貧血）產(chǎn)生了不良免疫反應(yīng),，但這種反應(yīng)不針對(duì)外來(lái)蛋白質(zhì)，而是源于蛋白質(zhì)上的唾液酸,。這太令人驚訝了,，一方面，它違背教科書上的標(biāo)準(zhǔn)解釋,，另一方面,，如前文所述,，包括人類在內(nèi)的所有脊椎動(dòng)物都能自己生產(chǎn)唾液酸啊，免疫反應(yīng)竟然會(huì)針對(duì)這樣一類糖分子,。上圖中的阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki,，左）和尼西·瓦爾基（Nissi Varki，右）既是夫妻,，也是加州大學(xué)圣地亞哥分校的同事,。過(guò)去幾十年間，他們與實(shí)驗(yàn)室其他同事一直在開展糖生物學(xué)研究,，揭示以唾液酸為代表的細(xì)胞表面糖分子的機(jī)制和影響,。他們認(rèn)為，唾液酸可能影響從免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)到人類進(jìn)化的各個(gè)方面,。例如,，早期人科祖先能奔跑更長(zhǎng)時(shí)間而不感到疲勞，這是追捕獵物時(shí)的優(yōu)勢(shì),，似乎與唾液酸密切相關(guān)2008年,，瓦爾基成立了一個(gè)非正式的智庫(kù)——人類學(xué)學(xué)術(shù)研究和培訓(xùn)中心（Carta）。Carta旨在研究將人類與親緣關(guān)系最近的猿類祖先區(qū)分開來(lái)的其他人類特征,，每年都會(huì)舉辦三場(chǎng)會(huì)議,，聚集靈長(zhǎng)類動(dòng)物學(xué)家、人類學(xué)家,、古生物學(xué)家,、語(yǔ)言學(xué)家以及分子生物學(xué)家和進(jìn)化生物學(xué)家，為研究成果的交流分享提供平臺(tái),。黑猩猩基因組測(cè)序,、兩足行走的起源、人類講故事的愛(ài)好……都曾在Carta會(huì)議上被深入探討,。加紐克斯對(duì)進(jìn)化生物學(xué)和人類學(xué)有深刻見(jiàn)解,，根據(jù)他的說(shuō)法：“人是矛盾的猿。我們雙足行走,，身上不長(zhǎng)毛,，腦容量大，一直以來(lái)善用工具,、火和語(yǔ)言,，但仍在嘗試了解自己。

融入你,，傷害你

瓦爾基和加紐克斯認(rèn)為,，唾液酸可能通過(guò)與免疫細(xì)胞和其他細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，參與了專屬人類進(jìn)化的幾種生物過(guò)程，包括與食用紅肉相關(guān)的癌癥,。牛肉,、豬肉和羊肉含大量Neu5Gc。當(dāng)人類攝入這種非人源性糖分子時(shí),，Neu5Gc就會(huì)融入我們組織中,。雖然人體酶機(jī)制能很輕易地使用它，與之結(jié)合,，但免疫系統(tǒng)會(huì)把它識(shí)別為外來(lái)分子,，并攻擊含有它的組織，從而引發(fā)炎癥,，增加癌癥的終生風(fēng)險(xiǎn),。過(guò)量食用牛肉、豬肉和羊肉可能導(dǎo)致炎癥和癌癥,，其中Neu5Gc的存在至少是一部分原因Neu5Gc過(guò)程的獨(dú)特之處在于,，它會(huì)成為我們自身細(xì)胞的一部分。用的瓦爾基話說(shuō)：“雖然你的免疫系統(tǒng)能識(shí)別它,，但它卻完全融入了你的身體——這種奇特狀況的第一個(gè)案例就來(lái)自Neu5Gc,。”此外,，因過(guò)度攝入肉類和乳制品而導(dǎo)致的Neu5Gc積累,，可能與不孕不育存在關(guān)聯(lián)。另一方面,，瓦爾基和加紐克斯認(rèn)為唾液酸對(duì)人類的影響不僅限于生物學(xué)層面,，還有文化上的。

祖母效應(yīng)

生物學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)都困惑于這樣一個(gè)問(wèn)題：如果自然選擇利于產(chǎn)生更多后代的基因,，那么女性應(yīng)當(dāng)終生保持生育能力,，但實(shí)際上女性的壽命通常會(huì)超過(guò)生育極限多達(dá)數(shù)十年。這是為什么呢,？而且這種現(xiàn)象幾乎是人類獨(dú)有：迄今為止,，只有烏干達(dá)偏遠(yuǎn)地區(qū)的黑猩猩以及虎鯨等齒鯨擁有類似的絕經(jīng)后壽命。為了解釋更年期,，生物學(xué)家提出了所謂“祖母效應(yīng)”（grandmother effect）的概念，即無(wú)生育能力的祖母通過(guò)照顧族群里其他女性的孩子而為物種存續(xù)做貢獻(xiàn),。當(dāng)然,，如果祖母遭遇損害記憶力的疾病，例如阿爾茨海默病,，她們就無(wú)法成為好的照料者,。野生雌性虎鯨的壽命可達(dá)90歲，大多數(shù)絕經(jīng)后平均還能活22年唾液酸在祖母效應(yīng)中扮演了關(guān)鍵角色。2022年,，瓦爾基和加紐克斯發(fā)表論文稱,，人類擁有一種糖結(jié)合基因受體的突變版本，名為CD33,，存在于免疫細(xì)胞上,，具有對(duì)抗阿爾茨海默病的保護(hù)作用。標(biāo)準(zhǔn)CD33受體會(huì)與人體內(nèi)許多細(xì)胞相互作用,，其中包括大腦的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞,。小膠質(zhì)細(xì)胞有助于控制神經(jīng)炎癥，并在清除受損腦細(xì)胞和癡呆相關(guān)淀粉樣蛋白斑塊方面發(fā)揮重要作用,。然而,，標(biāo)準(zhǔn)CD33受體若與受損細(xì)胞或蛋白斑塊上的唾液酸結(jié)合，將抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,，增加癡呆風(fēng)險(xiǎn),。幸運(yùn)的是，人類的CD33是突變版本,，缺失了結(jié)合唾液酸的位點(diǎn),，不再對(duì)細(xì)胞和斑塊上的唾液酸產(chǎn)生反應(yīng)，從而令小膠質(zhì)細(xì)胞能正常工作,，分解廢物,。事實(shí)上，較高水平的突變CD33受體可以預(yù)防遲發(fā)性阿爾茨海默病,。需要指出的是,，不光黑猩猩沒(méi)有突變版CD33，與我們進(jìn)化關(guān)系最近的尼安德特人和丹尼索瓦人也沒(méi)有,。瓦爾基表示：“這意味著,，健康祖父母的智慧和照料，可能是智人相較其他古人類的重要進(jìn)化優(yōu)勢(shì),。祖母是如此重要,，我們甚至進(jìn)化得到能保護(hù)她們思想的基因?！庇腥さ氖?，CD33突變可能是適應(yīng)淋病“分子擬態(tài)”的產(chǎn)物——淋病細(xì)菌會(huì)將自身藏于與CD33受體結(jié)合的唾液酸中，從而欺騙人類免疫細(xì)胞,，使自己不再被視作侵入者,。后來(lái)，這一變體因?qū)拱V呆的奇效被大腦“收編”,。