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近日，期刊《阿爾茨海默病與癡呆癥》（Alzheimer's&Dementia）發(fā)布了德國和加拿大學(xué)者的一項(xiàng)最新研究,，提示幽門螺桿菌感染（Helicobacter pylori,，Hp）可能會增加罹患阿爾茨海默病（AD）的風(fēng)險,。

這種風(fēng)險在感染Hp約7年后逐漸達(dá)到頂峰,，與未感染者相比，有癥狀Hp感染者罹患AD的風(fēng)險最高增加24%。

根據(jù)2023年6月中國疾控中心傳染病預(yù)防控制所等單位發(fā)布的《中國幽門螺桿菌感染防控》白皮書,，我國Hp人群感染率近50％,，不同人群感染率介于35.4％—66.4％。

Hp感染與胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)早已是醫(yī)學(xué)界共識,。白皮書強(qiáng)調(diào),，一旦檢測出Hp感染,，若無抗衡因素存在,，均鼓勵進(jìn)行Hp根除治療。不僅如此,，包括本次最新的研究在內(nèi),，近些年陸續(xù)有學(xué)者提出警示，Hp感染可能還會傷害大腦,，增加部分神經(jīng)精神類疾病的發(fā)病率,。

幽門螺桿菌能影響大腦？

長期以來,，主導(dǎo)本次研究的科學(xué)家一直懷疑,，Hp是導(dǎo)致AD發(fā)生的潛在風(fēng)險因素，他們查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn),，發(fā)現(xiàn)Hp感染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在聯(lián)系,。“我們了解到Hp可以通過多種途徑到達(dá)大腦,，可能會引起炎癥,、損傷以及神經(jīng)元的破壞?！毖芯康谝蛔髡?、柏林夏里特醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)家杜羅斯（Antonios Douros）教授表示。

為了弄清這個問題,，研究人員通過英國臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）的醫(yī)療記錄,，建立了一個涵蓋4262092名50歲以上人群的隊(duì)列。這些人初始的記錄時間介于1998年至2017年間,，研究人員觀察了他們在隨訪期間AD的發(fā)生情況,，并和對應(yīng)的Hp感染進(jìn)行比對。

值得注意的是,，由于大多數(shù)Hp感染者可能一生都不會出現(xiàn)癥狀,，研究人員重點(diǎn)考察的是“有癥狀的Hp感染者”，即已出現(xiàn)消化不良,、胃炎,、十二指腸潰瘍等癥狀的患者。截至2019年，超400萬人中有40455人被診斷出AD,，其中512人有癥狀Hp感染超過2年,。

對一系列變量因素進(jìn)行調(diào)整后，結(jié)果顯示在50歲后,，有癥狀的Hp感染使得阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險增加11%,，在初次感染后約10年,，風(fēng)險增加達(dá)到峰值

（24%）

。

近些年學(xué)界提出的“腸-腦軸”概念或許也是潛在的致病通路,，比如腸道菌群改變可能導(dǎo)致淀粉樣蛋白,、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。此外,，慢性Hp感染引起的胃黏膜結(jié)構(gòu)損傷，也會影響維生素B12和鐵的吸收,，因此增加罹患癡呆癥的風(fēng)險,。

這些概念并不是第一次提出,。2020年發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇綜述援引一系列研究指出，Hp感染與認(rèn)知功能衰退,、神經(jīng)功能障礙和腦血管疾病有關(guān),，并被認(rèn)為是發(fā)生癡呆的重要危險因素,。同時，感染Hp還會增加患帕金森病的風(fēng)險,，并影響相關(guān)治療方式的療效,。

但這些研究都存在一定的局限性,，包括樣本量小、因果關(guān)聯(lián)性不充分等,。即便針對此次超400萬人的隨訪觀察,，美國梅奧診所阿爾茨海默病專家戴維·克諾普曼（David·Knopman）

也批評稱,，“這是一次‘偶然觀察’的可能性非常高”。根據(jù)克諾普曼的說法，癡呆癥的發(fā)生與人總體健康狀況本就存在關(guān)聯(lián),，單獨(dú)列出Hp感染并沒有特異性,。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師顏士巖也以“脂肪性肝病”舉例說明,，他表示學(xué)界也認(rèn)為Hp感染跟脂肪性肝病相關(guān)，Cindoruk等在44歲的非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中首次發(fā)現(xiàn)HP 16s重組RNA,。研究表明,，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在感染HP后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝脂肪變性,，提示HP可能在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,。2019年的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),，HP陽性組的脂肪肝發(fā)生率顯著高于HP陰性組，且HP感染是NAFLD的獨(dú)立危險因素,，與脂肪變性程度增加相關(guān),。諸多薈萃分析表明,，HP感染增加了NAFLD的發(fā)生風(fēng)險，是NAFLD易感患者發(fā)病的危險因素,。但相關(guān)性不是因果關(guān)系,，不代表兩者間有直接聯(lián)系，“研究不等同于實(shí)際情況,，不能代表一定是致病因素?！?/p>

本次研究人員也坦言,，這只是一項(xiàng)觀察性研究,，并不能完全表明因果關(guān)系，未來需要隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,。但他們同樣認(rèn)為,，Hp感染作為一個“可預(yù)防,、可治療的高危因素”，推動防治計劃本就具有公共衛(wèi)生益處,，“包括胃癌,、消化性潰瘍、消化不良和‘潛在的’阿爾茨海默病預(yù)防,。”

一級致癌物

早在1994年,，世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就已經(jīng)將幽門螺桿菌定為I類致癌因素,，是胃癌已知的明確高危風(fēng)險因素之一,。顏士巖表示，Hp感染和胃癌的關(guān)系是比較肯定的,，有Hp感染的人,，胃癌發(fā)生的風(fēng)險顯著增加,。

“一個人即使就是單純的Hp感染，只要感染時間足夠長,，Hp的主要致病因子如空泡毒素、穿孔素等會導(dǎo)致胃黏膜損傷,，進(jìn)而發(fā)生胃炎,，甚至胃潰瘍,，然后經(jīng)過萎縮性胃炎、腸化生,、異型增生這些階段后，最終進(jìn)展為胃癌,?！鳖伿繋r說,，“Hp不僅是胃部炎癥的病因,，同時也是胃部疾病的幫兇，能加速炎癥進(jìn)展,，使萎縮加重，加快腸化進(jìn)展,，所以這些病人如果不根除Hp感染,，萎縮和腸化也難以恢復(fù)和扭轉(zhuǎn),。”

由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組制定的《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中也明確指出,，Hp感染與消化不良,、胃炎,、消化性潰瘍和胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。根除Hp感染可減輕胃黏膜炎癥,，促進(jìn)潰瘍愈合,，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險,。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolled trial,，RCT）結(jié)果顯示，在Hp感染根除治療后15年的隨訪中,，Hp感染根除治療可使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低40%。

作為一種細(xì)菌感染,，顏士巖醫(yī)生指出,，在2019年之前,，消化學(xué)界對Hp的根除共識是：有胃癌家族病史，有胃潰瘍,、十二指腸潰瘍，有腹脹,、噯氣等胃部癥狀者等建議進(jìn)行Hp根除治療,。此外，因?yàn)镠p還會增加服用阿司匹林等非甾體抗炎藥患者發(fā)生胃十二指腸潰瘍和出血的風(fēng)險,，并會導(dǎo)致一部分功能性消化不良患者出現(xiàn)癥狀，所以這些患者也需要根除Hp,。“包括胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤患者,，Hp陽性的話也一定要?dú)⒕,！?/p>

“2019年以后,，Hp感染被視為一種消化道傳染病，即使感染者沒有相關(guān)癥狀,，但因?yàn)榫哂袀魅拘裕宰鳛橐环N傳染病來講,，凡是Hp陽性者,，除非有相關(guān)藥物禁忌證,，否則都應(yīng)該根治?！鳖伿繋r說,。

此外,，因?yàn)镠p是一類致癌原，有內(nèi)鏡醫(yī)生認(rèn)為檢出Hp陽性后,，不能單純地吃藥殺菌,，還應(yīng)該先做個胃鏡檢查：一是看看有沒有已經(jīng)發(fā)生的胃癌,，二是評估一下發(fā)生胃癌的風(fēng)險高不高，以便于確定胃鏡復(fù)查的間隔時間,。

對此觀點(diǎn),，顏士巖認(rèn)為Hp陽性者要不要做胃鏡影響因素較多，主要取決于兩方面,，一是感染者的年齡,、臨床癥狀和家族病史，如果感染者比較年輕,，在40歲或45歲之前，沒有胃癌家族史或者無任何臨床癥狀,，就不一定要做胃鏡,；第二,，如果感染者平時就有腹脹、噯氣,、吐酸水等相關(guān)癥狀,，年齡在45歲以上，或者有胃癌家族史,，或者近期有明顯消瘦癥狀,，此時Hp陽性只能說明患者感染了幽門螺桿菌,，而不能準(zhǔn)確判斷胃部有無病變及病變情況,，此時建議該類患者進(jìn)一步行胃鏡檢查明確診斷,。

對于兒童，顏士巖指出,，8歲以下兒童原則上不做Hp根治，但以下情況除外：有反復(fù)哮喘的,，反復(fù)蕁麻疹的,，不明原因的血小板減少而致反復(fù)鼻出血的兒童,，因?yàn)镠p感染可能會導(dǎo)致兒童出現(xiàn)上述狀況,，因此必須進(jìn)行Hp根除治療?！霸谟盟幏矫妫⒁庥行和L發(fā)育有影響的藥物要慎重使用,，比如喹諾酮類抗生素就不能選擇?！?/p>

如何治,？治療方案如何選,？

Hp的根除治療并不能達(dá)到100%的成功率,，“我國Hp的根除率平均大概60%—70%,，一些發(fā)達(dá)地區(qū),、好的醫(yī)院能達(dá)到80%甚至90%，能超過95%的很少,。”顏士巖說,。

顏士巖指出，影響Hp根除成功率的因素較多,，主要包括抗生素耐藥,、治療方案不規(guī)范、患者用藥依從性差,，不能遵醫(yī)囑服藥等。

《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中列舉了12項(xiàng)Hp根除治療建議,，并推薦首選鉍劑四聯(lián)方案,，但同時也指出,，在Hp感染初次經(jīng)驗(yàn)性根除治療中，高劑量雙聯(lián)方案與鉍劑四聯(lián)方案療效相當(dāng),。

在臨床根除方案的選擇上,，對于既往殺菌失敗患者,、對服用四種藥物有顧慮的患者,，或者既往多種抗菌素反應(yīng)較大的患者，顏士巖醫(yī)生力推高劑量雙聯(lián)方案,?！案邉┝侩p聯(lián)方案在殺菌效率上優(yōu)于或等同于鉍劑四聯(lián)方案,，而優(yōu)勢在于藥物副反應(yīng)小了，因?yàn)殂G劑的消化道反應(yīng)明顯,，而且還少用了一種抗生素,?！?/p>

Hp的根除治療，需要在一個療程的藥物用完后一個月,，進(jìn)行復(fù)查,，如果根除不成功，顏士巖醫(yī)生建議更換根除方案,，如果第二次還沒根除成功,，則建議3—6個月后再進(jìn)行優(yōu)化方案根除治療可能比較合適,。

需要注意的是,，Hp根除后還可能再感染，“Hp有三個亞型,，包括幽門螺桿菌鞭毛蛋白基因型,、幽門螺桿菌尿素酶基因型、幽門螺桿菌尿素酶抗體型,，比如感染的是一種亞型,，根除后短期內(nèi)感染該亞型的概率會降低，但也有可能會感染其他亞型,，所以現(xiàn)在很多城市都提倡全民公筷用餐,，其理論依據(jù)就是Hp感染是消化道傳染病?！?/p>

如今,，做胃鏡篩查的人很多，顏士巖特別指出,，胃鏡活檢Hp陽性，通常就是陽性,，但胃鏡檢出Hp陰性,，并不能排除是陽性,。“因?yàn)槲傅目臻g很大,，胃鏡活檢是抽樣篩查,，只取一個點(diǎn)，所以如果胃鏡檢出是陰性,，但這個人又有胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍,，還是建議病人再去做個呼氣實(shí)驗(yàn)檢查排除幽門螺桿菌感染,?！?/p>

指導(dǎo)專家簡介

顏士巖

顏士巖，副主任醫(yī)師,，醫(yī)學(xué)博士,，美國Cleveland Clinic訪問學(xué)者,。

專業(yè)擅長：

消化道癌前病變（萎縮、腸化,、異型增生）,，消化系統(tǒng)腫瘤內(nèi)科治療，胃及十二指腸潰瘍,，幽門螺桿菌感染，難治性胃食管反流病，胰腺炎,，復(fù)雜疑難肝病,，脂肪肝,。

學(xué)術(shù)任職：

中國慢病管理分會委員會委員、上海市肝病學(xué)會肝臟腫瘤學(xué)組委員,、上海市消化學(xué)會第十屆青年委員會委員,、上海市消化學(xué)會消化腫瘤學(xué)組委員,、全國肝膽病梯隊(duì)咨詢專家，新華醫(yī)院教學(xué)督導(dǎo)專家,。