注射肝細胞,，患者長出新肝臟，這不是科幻,，醫(yī)生正在這么做

如果一切順利，患者最多長出5個“迷你肝臟”,。

2024 年 4 月 2 日，細胞療法公司 LyGenesis 宣布其肝細胞移植療法的 IIa 期臨床研究完成了首位患者給藥。這一臨床試驗于 2020 年獲得 FDA 批準，擬用于不適合肝移植的終末期肝病患者的治療,。研究計劃入組 12 名患者,，預(yù)計于 2025 年可獲得研究完整數(shù)據(jù),，并將于 2026 年公布研究結(jié)果。注射肝細胞,，患者長出新肝臟,，這不是科幻，醫(yī)生正在這么做。

3月25日美國休斯敦，臨床醫(yī)生在一臺手術(shù)中將5000萬個肝細胞注入患者體內(nèi)，如果進展順利,，這名終末期肝衰患者將長出一個全新的肝臟,。

這種治療方式被稱為“再生細胞移植療法”，由美國生物科技公司LyGenesis研發(fā)，目前已推進至2A期臨床試驗,，并完成了全球首例患者給藥，近日患者順利出院,。

在人體中培育出新的器官正在成為現(xiàn)實,。“這是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個里程碑,。肝再生是組織再生中尤其困難的一個方向,，幾十年來都沒有重大進展?！痹偕t(yī)學(xué)專家,、南京大學(xué)生命科學(xué)院副院長董磊教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，他和團隊正致力于在動物脾臟中再生出有生理功能的肝臟,。

作為終末期肝?。‥SLD）的潛在治療方法，注射5000萬個肝細胞只是LyGenesis的第一步計劃,。在接下去的臨床試驗中,，其他患者最多將被注射2.5億個肝細胞,，長出5個迷你肝臟，以替代壞死的原肝臟工作,。

含有5000萬個肝細胞的細胞溶液

用淋巴結(jié)“孵化”肝臟

肝臟具有很強的再生能力,，即便被切除一半，剩余的健康組織也能在幾個月內(nèi)恢復(fù)到原始肝的大小,?？扇绻螕p傷過于嚴重，肝移植可能就是患者的唯一選擇,。注射肝細胞,，患者長出新肝臟，這不是科幻,，醫(yī)生正在這么做,。

但對于一些年邁,，或患有合并癥等的患者,，他們的健康狀況并不一定能支持移植手術(shù)。另一方面,，供體器官短缺是全球器官移植最大的障礙,，合適的移植肝并非總能及時出現(xiàn)。因此,，機械器官,、異種生物器官移植和器官再生，已成為三大革命性的器官疾病解決方案,。

根據(jù)LyGenesis的計劃,，研究人員要先從捐贈的肝臟中分離出肝細胞，并將其注射到患者受損肝臟附近的淋巴結(jié)中,，一個供肝可以同時給幾十名患者使用,。同時，供肝還可以是“不完美”的,，它也許匹配不到合適患者,，又或者存在組織缺陷要被“丟棄”，但在再生療法中,，研究人員只需取供肝中一部分健康的組織,，就可以用于治療。

在3月25日首例患者的手術(shù)中,，醫(yī)生將一根末端帶有攝像頭的柔性細管穿過患者的喉嚨,，穿過消化道，并聯(lián)合超聲識別出了肝臟附近的一個目標淋巴結(jié),，5000萬個肝細胞隨之注入,。

一旦注射完成,，受損肝組織發(fā)出的“求救信號”就會抵達目標淋巴結(jié)，指導(dǎo)新的肝細胞在淋巴結(jié)內(nèi)孵化,、生長,。按照前期動物實驗的結(jié)果，隨時間推移,，淋巴結(jié)會完全消失,，最終發(fā)育成高度血管化的迷你肝臟，過濾血液,，支持原生肝臟的功能,。

根據(jù)《自然》報道，目前首例受試者已經(jīng)出院,，需要長期服用免疫抑制劑對抗排斥反應(yīng),。研究人員還需要幾個月的時間，判斷術(shù)后迷你肝臟的發(fā)育和功能情況,，以持續(xù)推進試驗開展,。

值得一提的是，LyGenesis還宣布和另一家再生醫(yī)學(xué)公司iTolerance展開合作,，目前正在開發(fā)一種技術(shù),，“使異位肝臟能夠在不需要免疫抑制的情況下生長?！?/p>

器官再生

“這種療法會成為再生醫(yī)學(xué)的一個里程碑......有助于扭轉(zhuǎn)當(dāng)前的器官供需失衡,，向有利于患者的方向傾斜?！惫臼紫瘓?zhí)行官MichaelHufford博士在新聞稿中表示,。LyGenesis的“野心”并不僅僅滿足于再生肝臟，通過類似的方法,，他們還在動物的淋巴結(jié)中培養(yǎng)了胸腺,、腎臟和胰腺。

LyGenesis目前的產(chǎn)品管線

“從技術(shù)層面,，LyGenesis的療法并不存在絕對難點,，關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了一個能實現(xiàn)體內(nèi)肝再生的新策略，又經(jīng)過十多年的驗證,，首次推進到臨床試驗階段,。”董磊告訴“醫(yī)學(xué)界”,。肝再生研究迄今已有幾十年歷史,，但全球范圍內(nèi)，真正在臨床階段有進展的研究鳳毛麟角。

“最常規(guī)的做法之一是傳統(tǒng)的組織工程方案,，即先用生物材料搭建一個人工的模擬組織基質(zhì)結(jié)構(gòu)的‘框架’,，然后在框架中植入功能細胞，通過體外或體內(nèi)的培育,，使這一結(jié)構(gòu)發(fā)育成有功能的組織或器官,。”

“但這一方案始終未能在肝臟這一類大型復(fù)雜器官的再生中獲得突破,，其中最核心的挑戰(zhàn)是血管化,，即如何在人工培育組織中生成足夠的功能完善的血管，并與人體循環(huán)系統(tǒng)整合,?！倍谡f。

既然難以“制造血管”,，科學(xué)家隨后將目光轉(zhuǎn)向利用自體組織,。《淺析類器官與肝臟再生研究進展》一文指出,，可在腸系膜,、脾臟或腎包膜下進行異位移植，這些類器官可形成具有功能性血管的獨立“迷你肝臟”單元,，新生血管自發(fā)地整合到宿主的血管系統(tǒng)中,。

LyGenesis聯(lián)合創(chuàng)始人Eric Lagasse博士就是其中一員。2012年,，他和團隊在《自然·生物技術(shù)》發(fā)布研究，表明將肝細胞注射到小鼠淋巴結(jié)12周后,，重新長出了肝塊,，小鼠也從致命的肝功能衰竭中緩解。

“人體有超過500個淋巴結(jié),，淋巴結(jié)內(nèi)具有良好的血供環(huán)境,，有一些獨特的組織構(gòu)造，比較適合用于組織再生,?！倍谡f。為了進一步推進臨床轉(zhuǎn)化,，2017年LyGenesis公司正式成立,，并接連在小鼠、豬和狗的淋巴結(jié)中培育出了迷你肝臟,。

在豬的迷你肝臟中,，Eric Lagasse團隊發(fā)現(xiàn)了運輸膽汁的細胞。在小鼠實驗中，團隊發(fā)現(xiàn)如果受損的原位肝剩余足夠的健康組織,，一些新植入的肝細胞會從淋巴結(jié)遷回,，幫助原肝再生和愈合。此時,，新的迷你肝臟會對應(yīng)縮小,，使肝臟組織的總量保持平衡。

2020年,，美國FDA批準了此次臨床試驗,。但根據(jù)《自然》報道，目前還不清楚人類的“迷你肝臟”到底會長到多大,。同時,，針對不同類型的肝病，需要用到多少個淋巴結(jié),，長出幾個肝臟,，還需要進一步評估。

根據(jù)研發(fā)團隊的預(yù)測,，迷你肝臟只要能起10%-30%的原肝輔助作用,，就足以對患者產(chǎn)生重大影響。比如它可以幫助代謝血氨——在終末期肝病中,，氨會在血液中積聚并進入大腦,，導(dǎo)致混亂、情緒波動,，甚至昏迷,。

“迷你肝臟可能無法緩解所有終末期肝病的并發(fā)癥，比如嚴重的門靜脈高壓,?！庇鴲鄱”ご髮W(xué)肝病學(xué)家Stuart Forbes對《自然》分析，“但它提供了一個‘權(quán)宜之計’,，幫助患者等待肝臟移植,。”

“很難說迷你肝臟能完全替代原肝臟,。在淋巴結(jié)中培育肝組織,，最大挑戰(zhàn)是單個淋巴結(jié)體積太小，容納不了太大的肝組織,?！倍谕瑯訉Α搬t(yī)學(xué)界”分析，“人肝有上百億個肝細胞,，而一個淋巴結(jié)只注射了5000萬個,。假設(shè)要拿出人體10%-20%的淋巴結(jié)進行培育,，可能會對免疫系統(tǒng)帶來很大損傷?！?/p>

“因此他們這個策略要真正在體內(nèi)發(fā)揮出肝臟的生理功能,，未來需要克服的障礙就是如何提升能夠植入體內(nèi)，且能存活下來的肝細胞數(shù)量,。肝臟是高度依賴體積的器官,，如果肝細胞總量不夠，就不太可能有顯著的生理作用,?！倍谡f。

據(jù)了解,，LyGenesis本次臨床試驗共招募了12名患者,，后續(xù)還有“中劑量組（1.5億個肝細胞）”和“高劑量組（2.5億個肝細胞）”，最多將有5個淋巴結(jié)同時發(fā)育成迷你肝臟,，最終試驗結(jié)果預(yù)計在2026年初公布,。

能解決什么問題？

“器官再生的策略有很多,，通過向現(xiàn)有的器官中植入目標功能性細胞或組織結(jié)構(gòu)單元,，是一個重要方向，目前也只有這一技術(shù)方案能夠解決體內(nèi)血管化的問題,?！倍诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”，在這個方向上,，胰島在肝臟中的再生進展相對最快,，目前已經(jīng)建立了標準的細胞獲取、純化流程,，或?qū)⒆羁鞂崿F(xiàn)臨床應(yīng)用,。注射肝細胞，患者長出新肝臟,，這不是科幻，醫(yī)生正在這么做,。

“其他大型復(fù)雜器官的再生進展都比較緩慢,。以心臟為例，它是一個高度依賴結(jié)構(gòu)的器官,，若把一群心肌細胞‘堆’在一起,，無論在微觀還是宏觀結(jié)構(gòu)方面，都難以長成原心臟的樣子,?！倍谡f，而肝臟的代謝功能對結(jié)構(gòu)依賴程度較低，可以通過簡單的細胞移植和組織發(fā)育,，來實現(xiàn)其部分功能,。

但肝臟的問題在于，它實在是太大了,。肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官,，一個成年男性的肝臟大約有1.5kg。

“事實上,，LyGenesis的肝再生療法也降低了臨床目標,，即迷你肝臟能起到輔助或短期支撐作用就算成功?！倍谡f,，“要造出具有完備生理功能的肝臟，需要尋找內(nèi)部空間更大,，且能容納肝組織在其中生長發(fā)育的移植場所,，目前人體內(nèi)能匹配的只有脾臟。脾臟血供豐富,，組織結(jié)構(gòu)疏松,，內(nèi)部空間很大，容易在其中培育出接近天然肝臟一半大小的肝組織,?！?/p>

據(jù)悉，董磊團隊從2012年就啟動了在脾臟內(nèi)進行肝再生的研究,。2020年6月,，聯(lián)合澳門大學(xué)，團隊在ScienceAdvance上發(fā)布研究成果,，經(jīng)肝細胞移植成功將小鼠的脾臟改造成了具有肝功能的器官,。2022年1月，發(fā)表于GUT的論文進行了技術(shù)升級,，利用重編程技術(shù),，不依賴移植，直接讓小鼠脾臟發(fā)育成肝組織,。

在上述實驗中,，小鼠在90%肝切的情況下，僅依賴脾臟中再生肝組織的支持得以存活,，證明在脾臟中再生出的肝組織,，由于體積可以長得很大，所以具有比較完備的生理功能,。

但董磊坦言,，項目還處于基礎(chǔ)研究的優(yōu)化階段,，離臨床轉(zhuǎn)化尚有一定距離。他認為,，終末期肝病患者往往處于非常差的健康狀態(tài),，迫切需要肝功能的支撐，或難以接受比較耗時的再生方案,。因此,，在淋巴結(jié)或脾臟中進行肝再生，更為合理的臨床應(yīng)用場景或在于單基因遺傳性肝病,。

“肝臟參與代謝過程繁多,，任何一個代謝途徑的關(guān)鍵基因出現(xiàn)問題，包括尿素代謝異常,、銅代謝異常,、乳酸代謝障礙等，不加以治療可能最終誘發(fā)終末期肝病,?！倍诜治觯粼诩膊≡缙?，能在患者體內(nèi)培育出“第二個”肝互相配合,，原肝發(fā)揮其他正常功能，新肝臟則只矯正有缺陷的單基因遺傳病,，那諸多遺傳肝病或許能得到一個統(tǒng)一的解決方案,。

同時，基于自體細胞的肝再生,，理論上可避免移植排斥,，對患者來說非常有意義。

“這項研究非常具有挑戰(zhàn)性,，需要生物學(xué),、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)、干細胞,、基因編輯,、生物材料等多個領(lǐng)域的通力配合?！倍谡f,，“這也是此次臨床試驗的意義所在。作為一個先行者,，它讓學(xué)界和監(jiān)管機構(gòu)意識到，目前有一個不同于傳統(tǒng)組織工程學(xué)的思路,，有望在肝再生領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要突破,?！弊⑸涓渭毎颊唛L出新肝臟,，這不是科幻,，醫(yī)生正在這么做。