注射肝細(xì)胞,,患者長出新肝臟,這不是科幻,醫(yī)生正在這么做
如果一切順利,,患者最多長出5個“迷你肝臟”,。
2024 年 4 月 2 日,,細(xì)胞療法公司 LyGenesis 宣布其肝細(xì)胞移植療法的 IIa 期臨床研究完成了首位患者給藥,。這一臨床試驗于 2020 年獲得 FDA 批準(zhǔn),擬用于不適合肝移植的終末期肝病患者的治療,。研究計劃入組 12 名患者,,預(yù)計于 2025 年可獲得研究完整數(shù)據(jù),并將于 2026 年公布研究結(jié)果,。注射肝細(xì)胞,,患者長出新肝臟,這不是科幻,,醫(yī)生正在這么做,。
3月25日美國休斯敦,,臨床醫(yī)生在一臺手術(shù)中將5000萬個肝細(xì)胞注入患者體內(nèi),,如果進(jìn)展順利,這名終末期肝衰患者將長出一個全新的肝臟,。
這種治療方式被稱為“再生細(xì)胞移植療法”,,由美國生物科技公司LyGenesis研發(fā),目前已推進(jìn)至2A期臨床試驗,,并完成了全球首例患者給藥,,近日患者順利出院。
在人體中培育出新的器官正在成為現(xiàn)實,?!斑@是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個里程碑。肝再生是組織再生中尤其困難的一個方向,,幾十年來都沒有重大進(jìn)展,。”再生醫(yī)學(xué)專家,、南京大學(xué)生命科學(xué)院副院長董磊教授告訴“醫(yī)學(xué)界”,,他和團(tuán)隊正致力于在動物脾臟中再生出有生理功能的肝臟。
作為終末期肝?。‥SLD)的潛在治療方法,,注射5000萬個肝細(xì)胞只是LyGenesis的第一步計劃。在接下去的臨床試驗中,,其他患者最多將被注射2.5億個肝細(xì)胞,,長出5個迷你肝臟,以替代壞死的原肝臟工作。
含有5000萬個肝細(xì)胞的細(xì)胞溶液
用淋巴結(jié)“孵化”肝臟
肝臟具有很強(qiáng)的再生能力,,即便被切除一半,,剩余的健康組織也能在幾個月內(nèi)恢復(fù)到原始肝的大小??扇绻螕p傷過于嚴(yán)重,,肝移植可能就是患者的唯一選擇。注射肝細(xì)胞,,患者長出新肝臟,,這不是科幻,醫(yī)生正在這么做,。
但對于一些年邁,,或患有合并癥等的患者,他們的健康狀況并不一定能支持移植手術(shù),。另一方面,,供體器官短缺是全球器官移植最大的障礙,合適的移植肝并非總能及時出現(xiàn),。因此,,機(jī)械器官、異種生物器官移植和器官再生,,已成為三大革命性的器官疾病解決方案,。
根據(jù)LyGenesis的計劃,研究人員要先從捐贈的肝臟中分離出肝細(xì)胞,,并將其注射到患者受損肝臟附近的淋巴結(jié)中,,一個供肝可以同時給幾十名患者使用。同時,,供肝還可以是“不完美”的,,它也許匹配不到合適患者,又或者存在組織缺陷要被“丟棄”,,但在再生療法中,,研究人員只需取供肝中一部分健康的組織,就可以用于治療,。
在3月25日首例患者的手術(shù)中,,醫(yī)生將一根末端帶有攝像頭的柔性細(xì)管穿過患者的喉嚨,穿過消化道,,并聯(lián)合超聲識別出了肝臟附近的一個目標(biāo)淋巴結(jié),,5000萬個肝細(xì)胞隨之注入。
一旦注射完成,,受損肝組織發(fā)出的“求救信號”就會抵達(dá)目標(biāo)淋巴結(jié),,指導(dǎo)新的肝細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)孵化、生長。按照前期動物實驗的結(jié)果,,隨時間推移,,淋巴結(jié)會完全消失,最終發(fā)育成高度血管化的迷你肝臟,,過濾血液,,支持原生肝臟的功能。
根據(jù)《自然》報道,,目前首例受試者已經(jīng)出院,,需要長期服用免疫抑制劑對抗排斥反應(yīng)。研究人員還需要幾個月的時間,,判斷術(shù)后迷你肝臟的發(fā)育和功能情況,,以持續(xù)推進(jìn)試驗開展。
值得一提的是,,LyGenesis還宣布和另一家再生醫(yī)學(xué)公司iTolerance展開合作,,目前正在開發(fā)一種技術(shù),“使異位肝臟能夠在不需要免疫抑制的情況下生長,?!?/p>
器官再生
“這種療法會成為再生醫(yī)學(xué)的一個里程碑......有助于扭轉(zhuǎn)當(dāng)前的器官供需失衡,向有利于患者的方向傾斜,?!惫臼紫瘓?zhí)行官MichaelHufford博士在新聞稿中表示,。LyGenesis的“野心”并不僅僅滿足于再生肝臟,,通過類似的方法,他們還在動物的淋巴結(jié)中培養(yǎng)了胸腺,、腎臟和胰腺,。
LyGenesis目前的產(chǎn)品管線
“從技術(shù)層面,LyGenesis的療法并不存在絕對難點,,關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了一個能實現(xiàn)體內(nèi)肝再生的新策略,,又經(jīng)過十多年的驗證,首次推進(jìn)到臨床試驗階段,?!倍诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”。肝再生研究迄今已有幾十年歷史,,但全球范圍內(nèi),,真正在臨床階段有進(jìn)展的研究鳳毛麟角。
“最常規(guī)的做法之一是傳統(tǒng)的組織工程方案,,即先用生物材料搭建一個人工的模擬組織基質(zhì)結(jié)構(gòu)的‘框架’,,然后在框架中植入功能細(xì)胞,通過體外或體內(nèi)的培育,使這一結(jié)構(gòu)發(fā)育成有功能的組織或器官,?!?/p>
“但這一方案始終未能在肝臟這一類大型復(fù)雜器官的再生中獲得突破,其中最核心的挑戰(zhàn)是血管化,,即如何在人工培育組織中生成足夠的功能完善的血管,,并與人體循環(huán)系統(tǒng)整合?!倍谡f,。
既然難以“制造血管”,科學(xué)家隨后將目光轉(zhuǎn)向利用自體組織,?!稖\析類器官與肝臟再生研究進(jìn)展》一文指出,可在腸系膜,、脾臟或腎包膜下進(jìn)行異位移植,,這些類器官可形成具有功能性血管的獨立“迷你肝臟”單元,新生血管自發(fā)地整合到宿主的血管系統(tǒng)中,。
LyGenesis聯(lián)合創(chuàng)始人Eric Lagasse博士就是其中一員,。2012年,他和團(tuán)隊在《自然·生物技術(shù)》發(fā)布研究,,表明將肝細(xì)胞注射到小鼠淋巴結(jié)12周后,,重新長出了肝塊,小鼠也從致命的肝功能衰竭中緩解,。
“人體有超過500個淋巴結(jié),,淋巴結(jié)內(nèi)具有良好的血供環(huán)境,有一些獨特的組織構(gòu)造,,比較適合用于組織再生,。”董磊說,。為了進(jìn)一步推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化,,2017年LyGenesis公司正式成立,并接連在小鼠,、豬和狗的淋巴結(jié)中培育出了迷你肝臟,。
在豬的迷你肝臟中,Eric Lagasse團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了運輸膽汁的細(xì)胞,。在小鼠實驗中,,團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)如果受損的原位肝剩余足夠的健康組織,一些新植入的肝細(xì)胞會從淋巴結(jié)遷回,,幫助原肝再生和愈合,。此時,,新的迷你肝臟會對應(yīng)縮小,使肝臟組織的總量保持平衡,。
2020年,,美國FDA批準(zhǔn)了此次臨床試驗。但根據(jù)《自然》報道,,目前還不清楚人類的“迷你肝臟”到底會長到多大,。同時,針對不同類型的肝病,,需要用到多少個淋巴結(jié),,長出幾個肝臟,還需要進(jìn)一步評估,。
根據(jù)研發(fā)團(tuán)隊的預(yù)測,,迷你肝臟只要能起10%-30%的原肝輔助作用,就足以對患者產(chǎn)生重大影響,。比如它可以幫助代謝血氨——在終末期肝病中,,氨會在血液中積聚并進(jìn)入大腦,導(dǎo)致混亂,、情緒波動,,甚至昏迷。
“迷你肝臟可能無法緩解所有終末期肝病的并發(fā)癥,,比如嚴(yán)重的門靜脈高壓,。”英國愛丁堡大學(xué)肝病學(xué)家Stuart Forbes對《自然》分析,,“但它提供了一個‘權(quán)宜之計’,,幫助患者等待肝臟移植?!?/p>
“很難說迷你肝臟能完全替代原肝臟,。在淋巴結(jié)中培育肝組織,,最大挑戰(zhàn)是單個淋巴結(jié)體積太小,,容納不了太大的肝組織?!倍谕瑯訉Α搬t(yī)學(xué)界”分析,,“人肝有上百億個肝細(xì)胞,而一個淋巴結(jié)只注射了5000萬個,。假設(shè)要拿出人體10%-20%的淋巴結(jié)進(jìn)行培育,,可能會對免疫系統(tǒng)帶來很大損傷?!?/p>
“因此他們這個策略要真正在體內(nèi)發(fā)揮出肝臟的生理功能,,未來需要克服的障礙就是如何提升能夠植入體內(nèi),,且能存活下來的肝細(xì)胞數(shù)量。肝臟是高度依賴體積的器官,,如果肝細(xì)胞總量不夠,,就不太可能有顯著的生理作用?!倍谡f,。
據(jù)了解,LyGenesis本次臨床試驗共招募了12名患者,,后續(xù)還有“中劑量組(1.5億個肝細(xì)胞)”和“高劑量組(2.5億個肝細(xì)胞)”,,最多將有5個淋巴結(jié)同時發(fā)育成迷你肝臟,最終試驗結(jié)果預(yù)計在2026年初公布,。
能解決什么問題,?
“器官再生的策略有很多,通過向現(xiàn)有的器官中植入目標(biāo)功能性細(xì)胞或組織結(jié)構(gòu)單元,,是一個重要方向,,目前也只有這一技術(shù)方案能夠解決體內(nèi)血管化的問題?!倍诟嬖V“醫(yī)學(xué)界”,,在這個方向上,胰島在肝臟中的再生進(jìn)展相對最快,,目前已經(jīng)建立了標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞獲取,、純化流程,或?qū)⒆羁鞂崿F(xiàn)臨床應(yīng)用,。注射肝細(xì)胞,,患者長出新肝臟,這不是科幻,,醫(yī)生正在這么做,。
“其他大型復(fù)雜器官的再生進(jìn)展都比較緩慢。以心臟為例,,它是一個高度依賴結(jié)構(gòu)的器官,,若把一群心肌細(xì)胞‘堆’在一起,無論在微觀還是宏觀結(jié)構(gòu)方面,,都難以長成原心臟的樣子,。”董磊說,,而肝臟的代謝功能對結(jié)構(gòu)依賴程度較低,,可以通過簡單的細(xì)胞移植和組織發(fā)育,來實現(xiàn)其部分功能,。
但肝臟的問題在于,,它實在是太大了,。肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官,一個成年男性的肝臟大約有1.5kg,。
“事實上,,LyGenesis的肝再生療法也降低了臨床目標(biāo),即迷你肝臟能起到輔助或短期支撐作用就算成功,?!倍谡f,“要造出具有完備生理功能的肝臟,,需要尋找內(nèi)部空間更大,,且能容納肝組織在其中生長發(fā)育的移植場所,目前人體內(nèi)能匹配的只有脾臟,。脾臟血供豐富,,組織結(jié)構(gòu)疏松,內(nèi)部空間很大,,容易在其中培育出接近天然肝臟一半大小的肝組織,。”
據(jù)悉,,董磊團(tuán)隊從2012年就啟動了在脾臟內(nèi)進(jìn)行肝再生的研究,。2020年6月,聯(lián)合澳門大學(xué),,團(tuán)隊在ScienceAdvance上發(fā)布研究成果,,經(jīng)肝細(xì)胞移植成功將小鼠的脾臟改造成了具有肝功能的器官。2022年1月,,發(fā)表于GUT的論文進(jìn)行了技術(shù)升級,,利用重編程技術(shù),不依賴移植,,直接讓小鼠脾臟發(fā)育成肝組織,。
在上述實驗中,小鼠在90%肝切的情況下,,僅依賴脾臟中再生肝組織的支持得以存活,,證明在脾臟中再生出的肝組織,由于體積可以長得很大,,所以具有比較完備的生理功能,。
但董磊坦言,項目還處于基礎(chǔ)研究的優(yōu)化階段,,離臨床轉(zhuǎn)化尚有一定距離。他認(rèn)為,,終末期肝病患者往往處于非常差的健康狀態(tài),,迫切需要肝功能的支撐,,或難以接受比較耗時的再生方案。因此,,在淋巴結(jié)或脾臟中進(jìn)行肝再生,,更為合理的臨床應(yīng)用場景或在于單基因遺傳性肝病。
“肝臟參與代謝過程繁多,,任何一個代謝途徑的關(guān)鍵基因出現(xiàn)問題,,包括尿素代謝異常、銅代謝異常,、乳酸代謝障礙等,,不加以治療可能最終誘發(fā)終末期肝病?!倍诜治?,若在疾病早期,能在患者體內(nèi)培育出“第二個”肝互相配合,,原肝發(fā)揮其他正常功能,,新肝臟則只矯正有缺陷的單基因遺傳病,那諸多遺傳肝病或許能得到一個統(tǒng)一的解決方案,。
同時,,基于自體細(xì)胞的肝再生,理論上可避免移植排斥,,對患者來說非常有意義,。
“這項研究非常具有挑戰(zhàn)性,需要生物學(xué),、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué),、干細(xì)胞、基因編輯,、生物材料等多個領(lǐng)域的通力配合,。”董磊說,,“這也是此次臨床試驗的意義所在,。作為一個先行者,它讓學(xué)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)意識到,,目前有一個不同于傳統(tǒng)組織工程學(xué)的思路,,有望在肝再生領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要突破?!弊⑸涓渭?xì)胞,,患者長出新肝臟,這不是科幻,,醫(yī)生正在這么做,。
醫(yī)生私自替換注射藥品,,患者當(dāng)場揭發(fā):當(dāng)?shù)匦l(wèi)健局通報,。
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