大腦生物鐘的全新調(diào)節(jié)機制找到了！多巴胺,、5-羥色胺等單胺類分子是大腦中不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì),，作為“信使”在神經(jīng)細胞之間傳遞信號,。許多神經(jīng)疾病與精神障礙,，如帕金森病,、焦慮癥、抑郁癥和成癮,，都與這些神經(jīng)遞質(zhì)無法正常發(fā)揮作用有關(guān),。

近年來,，一些新研究發(fā)現(xiàn)單胺類分子不僅是化學(xué)信使,，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾，從而調(diào)控基因表達,。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白質(zhì),，通過添加或去除特定化學(xué)標(biāo)記來影響相應(yīng)位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標(biāo)記包括組蛋白的甲基化,、乙?；⒘姿峄?。最新研究表明,，組蛋白的特定位置還會發(fā)生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾,。

一項發(fā)表于《自然》的研究論文中,，科學(xué)家們首次在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)對組蛋白的單胺化修飾可以動態(tài)調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達模式，進而調(diào)控動物的晝夜節(jié)律行為,，例如睡眠與覺醒周期,。這項發(fā)現(xiàn)揭示了調(diào)控大腦生物鐘的一種全新機制。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Ian Maze教授及其團隊在先前的研究中發(fā)現(xiàn),，多巴胺,、5-羥色胺等單胺類分子可以附著在組蛋白H3的第5個谷氨酰胺殘基（即H3Q5）上，并且這個過程需要一種名為谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶2（TG2）的酶參與,。在這項新研究中,，研究團隊綜合利用多種學(xué)科手段，進一步破譯了TG2的生物化學(xué)機制,。他們發(fā)現(xiàn),，TG2不僅能夠?qū)伟奉惐碛^遺傳修飾寫到組蛋白H3Q5上，還能夠?qū)⑵洳脸?。通過TG2的“寫”和“擦”,，實現(xiàn)了組蛋白上不同單胺化修飾記號的快速置換，從而以不同方式調(diào)節(jié)基因表達程序,。

此外,，研究人員預(yù)測并驗證了除了已知的多巴胺和5-羥色胺外，組胺也能進行組蛋白單胺化修飾,，即在H3Q5位點上會發(fā)生組蛋白組胺化修飾,。組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是調(diào)控睡眠-覺醒的重要分子，其釋放的神經(jīng)元活躍程度與動物處于睡眠還是清醒狀態(tài)密切相關(guān),。組胺能神經(jīng)元集中在下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核（TMN）,，因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中于這個腦區(qū)。

研究人員進一步觀察了動物的晝夜節(jié)律與組胺能神經(jīng)元中組蛋白組胺化修飾之間的關(guān)系,。他們在一天的不同時間段收集了小鼠的TMN組織樣本,，分析發(fā)現(xiàn)基因表達呈現(xiàn)出的晝夜節(jié)律正好匹配組蛋白組胺化修飾的顯著波動。特別是在動物清醒和活躍時,，組胺化程度最高,；而在動物睡眠與不活躍期間，組胺化程度最低,。當(dāng)研究人員人工誘導(dǎo)小鼠進入不活躍期時,，它們的組胺化修飾水平也會隨之下降。

這些結(jié)果表明,，組胺對睡眠-覺醒周期與晝夜節(jié)律行為的調(diào)節(jié)有一種獨立于神經(jīng)遞質(zhì)的新機制,。這一突破性的機制揭示了腦中刺激神經(jīng)遞質(zhì)信號的晝夜節(jié)律事件可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)，對神經(jīng)元施加動態(tài)影響,。

新機制的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們得以用全新的方式理解大腦生物鐘如何調(diào)節(jié),，也為治療晝夜節(jié)律相關(guān)的疾病提供了新的方向,。研究人員指出，調(diào)節(jié)組蛋白單胺化修飾的關(guān)鍵酶TG2可能成為未來治療單胺能失調(diào)疾病的一個重要靶點,。