大腦生物鐘的全新調(diào)節(jié)機(jī)制找到了,！多巴胺,、5-羥色胺等單胺類分子是大腦中不可或缺的神經(jīng)遞質(zhì)，作為“信使”在神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信號(hào),。許多神經(jīng)疾病與精神障礙，如帕金森病,、焦慮癥,、抑郁癥和成癮，都與這些神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)法正常發(fā)揮作用有關(guān),。

近年來(lái),，一些新研究發(fā)現(xiàn)單胺類分子不僅是化學(xué)信使，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾,，從而調(diào)控基因表達(dá),。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白質(zhì),，通過(guò)添加或去除特定化學(xué)標(biāo)記來(lái)影響相應(yīng)位置的基因能否被順利“讀取”。常見(jiàn)的表觀遺傳標(biāo)記包括組蛋白的甲基化,、乙?；?、磷酸化等,。最新研究表明，組蛋白的特定位置還會(huì)發(fā)生多巴胺化,、5-羥色胺化等單胺化修飾,。

一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究論文中，科學(xué)家們首次在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn),，神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)組蛋白的單胺化修飾可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)模式,，進(jìn)而調(diào)控動(dòng)物的晝夜節(jié)律行為，例如睡眠與覺(jué)醒周期,。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)揭示了調(diào)控大腦生物鐘的一種全新機(jī)制,。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Ian Maze教授及其團(tuán)隊(duì)在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，多巴胺,、5-羥色胺等單胺類分子可以附著在組蛋白H3的第5個(gè)谷氨酰胺殘基（即H3Q5）上,，并且這個(gè)過(guò)程需要一種名為谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶2（TG2）的酶參與。在這項(xiàng)新研究中,，研究團(tuán)隊(duì)綜合利用多種學(xué)科手段,，進(jìn)一步破譯了TG2的生物化學(xué)機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn),，TG2不僅能夠?qū)伟奉惐碛^遺傳修飾寫(xiě)到組蛋白H3Q5上,，還能夠?qū)⑵洳脸Ｍㄟ^(guò)TG2的“寫(xiě)”和“擦”,，實(shí)現(xiàn)了組蛋白上不同單胺化修飾記號(hào)的快速置換,，從而以不同方式調(diào)節(jié)基因表達(dá)程序。

此外,，研究人員預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了除了已知的多巴胺和5-羥色胺外,，組胺也能進(jìn)行組蛋白單胺化修飾，即在H3Q5位點(diǎn)上會(huì)發(fā)生組蛋白組胺化修飾,。組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是調(diào)控睡眠-覺(jué)醒的重要分子,，其釋放的神經(jīng)元活躍程度與動(dòng)物處于睡眠還是清醒狀態(tài)密切相關(guān)。組胺能神經(jīng)元集中在下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核（TMN）,，因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中于這個(gè)腦區(qū),。

研究人員進(jìn)一步觀察了動(dòng)物的晝夜節(jié)律與組胺能神經(jīng)元中組蛋白組胺化修飾之間的關(guān)系。他們?cè)谝惶斓牟煌瑫r(shí)間段收集了小鼠的TMN組織樣本,，分析發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)呈現(xiàn)出的晝夜節(jié)律正好匹配組蛋白組胺化修飾的顯著波動(dòng),。特別是在動(dòng)物清醒和活躍時(shí),，組胺化程度最高；而在動(dòng)物睡眠與不活躍期間,，組胺化程度最低,。當(dāng)研究人員人工誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入不活躍期時(shí)，它們的組胺化修飾水平也會(huì)隨之下降,。

這些結(jié)果表明,，組胺對(duì)睡眠-覺(jué)醒周期與晝夜節(jié)律行為的調(diào)節(jié)有一種獨(dú)立于神經(jīng)遞質(zhì)的新機(jī)制。這一突破性的機(jī)制揭示了腦中刺激神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)的晝夜節(jié)律事件可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu),，對(duì)神經(jīng)元施加動(dòng)態(tài)影響,。

新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們得以用全新的方式理解大腦生物鐘如何調(diào)節(jié)，也為治療晝夜節(jié)律相關(guān)的疾病提供了新的方向,。研究人員指出,，調(diào)節(jié)組蛋白單胺化修飾的關(guān)鍵酶TG2可能成為未來(lái)治療單胺能失調(diào)疾病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。