應(yīng)對原發(fā)性癌癥

癌癥之所以令人忌憚,，一個重要原因是它們不會輕易啟動自身凋亡程序,，因此具有強(qiáng)大的增殖能力。若能讓癌細(xì)胞開啟凋亡程序,，癌癥就有可能得到控制,。科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，部分腫瘤細(xì)胞表面有一類腫瘤壞死因子（TNF）受體,，也就是俗稱的“死亡受體”。當(dāng)特定的配體分子（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體,，TRAIL）與之結(jié)合,，與凋亡相關(guān)的信號通路開啟，就能結(jié)束癌細(xì)胞的無限增殖,。

研究團(tuán)隊從中得到啟示：他們以天然不含TNF受體的癌細(xì)胞為載體,，使該細(xì)胞在工程處理后表達(dá)TRAIL蛋白分子。由于不含TNF受體,，它們就能在保證自身安全的前提下,，成為能夠分泌TRAIL的腫瘤細(xì)胞殺手。研究團(tuán)隊將這些細(xì)胞注射至患原發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤小鼠的癌組織處,。結(jié)果令人驚喜：它們分泌出的大量TRAIL與周圍的腫瘤細(xì)胞結(jié)合,，開啟凋亡程序。在小鼠試驗中,，這種手段展現(xiàn)出了良好的效果,。

CRISPR幫助應(yīng)對癌癥轉(zhuǎn)移

不過,，這種手段并不足以應(yīng)對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性癌癥：當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散至全身各處時,，我們顯然不能將這些殺手派遣至所有的癌細(xì)胞棲息場所。這時,，癌細(xì)胞“自我歸巢”的特性讓研究人員受到啟發(fā)：由于癌細(xì)胞可以跟蹤已經(jīng)擴(kuò)散到同個器官或者身體其他部位的同伴,，如果我們將運(yùn)送TRAIL的載體改成患者自身體內(nèi)的癌細(xì)胞，問題似乎就能迎刃而解,。

研究團(tuán)隊從小鼠的癌組織中分離得到癌細(xì)胞,，運(yùn)用CRISPR技術(shù)，使腫瘤細(xì)胞表面的TNF受體失活,。后續(xù)步驟與前一項試驗一致：通過工程處理使其能表達(dá)TRAIL,，并將這些細(xì)胞重新注入患轉(zhuǎn)移性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的小鼠體內(nèi)。研究團(tuán)隊觀察到,，這些細(xì)胞會直接向腫瘤區(qū)域遷移,，并將周圍的癌細(xì)胞殺死。這種方式使得患癌小鼠的生存率得到了顯著提升。

在腫瘤清除后消除工具細(xì)胞（圖中綠色曲線）可以顯著提升小鼠的生存率（約80%）,。

與此同時，研究團(tuán)隊沒有忽略另一個重要問題：由于TNF受體失活,，這些經(jīng)編輯的腫瘤細(xì)胞在殺死敵軍后,，會繼續(xù)不受控制地增殖。為此,，研究人員在這些載體細(xì)胞身上安裝了一個“自殺開關(guān)”：細(xì)胞內(nèi)含有藥物前體轉(zhuǎn)化酶,，當(dāng)研究人員人為加入GCV試劑，這種酶會啟動藥物前體的轉(zhuǎn)化,，并殺死這些殘留的載體癌細(xì)胞,。

兩種手段（異源型及同源型）流程示意圖

應(yīng)用前景

“我們的研究利用工程細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞定位特性，發(fā)展了一項針對多種癌細(xì)胞的受體靶標(biāo)治療手段,，這也向我們展示了細(xì)胞治療的潛力,。”Shah說,。研究為原位癌與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌都提供了一種有效且安全的治療手段,。

“在將病人體內(nèi)主要的大腫瘤塊移除之后，利用分離下來的癌細(xì)胞進(jìn)行體外工程處理,，帶上抗瘤分子和自殺系統(tǒng)之后,，根據(jù)病人不同的腫瘤類型和階段重新輸入回患者體內(nèi)，”正如Shah在論文里所寫的,，“這種方法將為原位或者侵襲性轉(zhuǎn)移癌的治療提供無限的希望,。”