網(wǎng)膜是儲存內(nèi)臟脂肪的倉庫,。它像圍裙一樣懸掛在腹部前,有助于調(diào)節(jié)免疫反應,。
來源:環(huán)球科學ScientificAmerican
談到脂肪,,人們往往會聯(lián)想到不健康、疾病,。然而,,適量的脂肪也是人體健康的保證。位于腹部的脂肪對維持免疫系統(tǒng)的正常運作至關重要,,適量的脂肪能協(xié)助機體抵抗病原體,。但在過量的情況下,這些脂肪卻會加重炎癥甚至致癌,。
脂肪是一個背負著壞名聲的組織,。美國超過三分之二的成年人脂肪過剩。過多的脂肪不但不美觀,,而且已有充分證據(jù)表明其與多種健康問題相關,。事實上,肥胖癥(身體質(zhì)量指數(shù),,即BMI超過30)幾乎存在于所有其他類型疾病中,。但是,,被妖魔化的身體脂肪也有有益的一面:被稱作“內(nèi)臟脂肪組織”(VAT)的深層腹部脂肪是身體免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分,。
內(nèi)臟脂肪組織中分布著許多先天性和后天免疫系統(tǒng)的細胞。免疫細胞影響著脂肪細胞的新陳代謝,。反過來,,脂肪細胞調(diào)節(jié)免疫細胞的功能,并為它們的活動提供能量,。此外,,脂肪細胞本身也會產(chǎn)生抗菌肽、促炎細胞因子和脂肪因子。這些物質(zhì)共同合作,,來對抗感染,、改變免疫細胞的功能,并維持代謝平衡,。
然而,,肥胖癥會破壞內(nèi)臟脂肪組織的內(nèi)分泌和免疫功能,從而促發(fā)炎癥和組織損傷,,誘發(fā)糖尿病或炎癥性腸病,。研究人員試圖縷清免疫、腸道微生物與脂肪組織(包括被稱為“網(wǎng)膜”的腹部堆積的大量脂肪)三者間復雜的關系,。他們不僅希望找到脂肪與免疫的關聯(lián)性,,還希望開發(fā)出針對脂肪的療法,以期減輕傳染病和炎癥性疾病的后果,。
網(wǎng)膜在免疫中的作用
網(wǎng)膜(omentum)一詞,,來源于拉丁語,意為“圍裙”或“蓋子”,。如下圖所示,,網(wǎng)膜掛在胃部下方,覆蓋在腸道上,,是腹部脂肪的主要聚集部位,。實際上,網(wǎng)膜是一個獨立的器官,,存在于每個人體內(nèi),,即便最瘦的人也有網(wǎng)膜。除了儲存脂肪,,網(wǎng)膜的其他功能也在早期的科學文獻中被提及,。20世紀初,曾有一位英國外科醫(yī)生將該器官稱為“腹部警察”,。他觀察了大量病例,,其中包括:網(wǎng)膜附著在膽囊、胃和腸道潰瘍上,;包圍發(fā)炎的卵巢或者破裂的闌尾,;甚至成功地堵住橫膈膜上的一個洞[1]。
與他的結論一致,,我們現(xiàn)在知道,,網(wǎng)膜有助于血管和纖維結締組織的形成,從而幫助修復受損的器官,,并促進免疫反應以對抗感染,。許多位于網(wǎng)膜內(nèi)的免疫細胞存在于被稱為“脂肪相關淋巴簇”的聚集體中,。由于它們在黃色脂肪中呈現(xiàn)白色,所以又被稱為“乳色斑”,。乳色斑在許多方面都類似于淋巴結,。淋巴結是一個小豆形狀的器官,能夠過濾外周器官(如皮膚,、肌肉,、肝臟和肺部)的多余液體。乳色斑與之類似,,它能過濾從腹腔流出的流體,。乳色斑和淋巴結中的免疫細胞簇都能感知微生物、受損細胞以及炎癥介質(zhì),,并觸發(fā)適當?shù)拿庖叻磻?/p>
盡管它們具有類似的功能,,但乳色斑和淋巴結具有完全不同的白細胞群。例如,,在乳色斑和淋巴結中,,產(chǎn)生抗體的B細胞由不同的祖細胞發(fā)育而來,并具有獨特的抗原受體類別,。特別是,,乳色斑中的B細胞與體液免疫依賴的抗原反應相關,并通常分化為能生產(chǎn)免疫球蛋白A(IgA)的細胞,,與腸內(nèi)的共生菌發(fā)生作用[2],。鑒于網(wǎng)膜經(jīng)常粘附在腸道或闌尾破裂處,它或能幫助抵抗那些受傷后出現(xiàn)在腹腔中的共生微生物,。
與B細胞一樣,,網(wǎng)膜中的巨噬細胞似乎也能調(diào)整活性,保護宿主免受可能逃出腸道的細菌的侵害,。耶魯大學RuslanMedzhitov實驗室的研究表明,,這些巨噬細胞會產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子GATA6,其受到視黃酸調(diào)節(jié),。視黃酸是一種來自于維生素A的代謝物,,由網(wǎng)膜豐富的酶催化產(chǎn)生[3]。用缺乏維生素A的營養(yǎng)物質(zhì)供給小鼠的腹腔巨噬細胞,,其不會產(chǎn)生GATA6,,因此無法合成轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)。TGF-β是一種刺激B細胞產(chǎn)生IgA以響應腸道微生物群的細胞因子,。與之類似,,巨噬細胞中具有GATA6遺傳缺失的小鼠也不能產(chǎn)生TGF-β和IgA,。
并且,,與其他部位的T細胞相比,網(wǎng)膜中的T細胞能夠產(chǎn)生更多種類和數(shù)量的抗感染細胞因子。去年,,美國過敏與傳染病研究所的YasmineBelkaid及其同事研究發(fā)現(xiàn),,與其他部位的記憶細胞相比,小鼠體內(nèi)位于內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細胞對感染作出的反應更快,。[4]他們發(fā)現(xiàn),,這種快速反應源于這些T細胞新陳代謝的改變,具體表現(xiàn)是脂肪酸攝取的增加和線粒體功能的提升,。鑒于脂肪酸和甘油是脂肪細胞的主要產(chǎn)物,,位于脂肪的記憶CD8+T細胞很可能是利用脂肪組織的代謝物質(zhì)來維持自身生存并獲得抵抗病原體的能力。
更為重要的是,,T細胞和脂肪細胞之間的相互作用是雙向的:最新激活的T細胞會使脂肪細胞減少脂質(zhì)生物合成基因的表達,,而是改為產(chǎn)生抗菌肽。這種臨時停止的脂質(zhì)代謝有助于抵抗微生物,,雙管齊下地限制了病原體生長并促進抗微生物免疫,。
網(wǎng)膜解剖圖示,。網(wǎng)膜是身體腹部脂肪的主要聚集部位。它包裹著腹部器官,,像圍裙一樣懸掛著,。這種脂肪組織起著重要的免疫作用,但也是肥胖癥患者慢性炎癥的來源,,可能導致代謝綜合征,。 網(wǎng)膜也是卵巢癌轉(zhuǎn)移的常見部位。 制圖:CATHERINE DELPHIA
脂肪T細胞的缺點
然而,,T細胞對脂肪組織的活化作用不總是那么有用,。在研究飲食誘導性肥胖中免疫炎癥與胰島素耐受性之間的關系時,東京大學的SatoshiNishimura及其同事報道稱,,高脂飲食的小鼠,,其內(nèi)臟脂肪組織的記憶CD8+T細胞處于長期激活狀態(tài)。其產(chǎn)生炎性趨化因子和細胞因子,,招致巨噬細胞,,進一步加劇了炎癥和組織損傷[5],。
肥胖小鼠的內(nèi)臟脂肪組織亦積聚了炎癥輔助型T(Th1)細胞和產(chǎn)生抗體的B細胞,進而導致代謝功能障礙[6,,7],。與CD8+T細胞一樣,Th1細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子會激活局部巨噬細胞,。另外,,它們還促進B細胞分化成抗體分泌細胞。在飲食誘導性肥胖的實驗中,,內(nèi)臟脂肪組織相關的B細胞通常會產(chǎn)生抗體,,來針對脂肪細胞和包括產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞在內(nèi)的其他細胞,而不是結合病毒或者細菌,。這會導致組織損傷,,并最終導致糖尿病或其他炎癥性疾病。
在炎癥通路異?;钴S的同時,,免疫抑制機制同樣出現(xiàn)異常。哈佛大學DianeMathis實驗室近期的一系列論文定義了一種存在于內(nèi)臟脂肪組織的獨特的調(diào)節(jié)性T細胞群(Treg)[8,,9],。實驗中缺乏內(nèi)臟脂肪組織Treg細胞群的肥胖小鼠更易出現(xiàn)胰島素抵抗,并且脂肪炎癥的出現(xiàn)概率提升,。與之相反,,給予糖尿病藥物吡格列酮的肥胖小鼠胰島素敏感度得到改善,血糖濃度得到降低,,部分原因是增加了內(nèi)臟脂肪組織Treg細胞群的數(shù)量并抑制了其活性,。
與之類似,II型固有淋巴(ILC2)細胞通常抑制脂肪組織中的炎癥反應,,并促進脂肪細胞前體分化成棕色脂肪,。這增加了能量消耗,進而減少了肥胖癥出現(xiàn)的概率,。肥胖者白色脂肪組織中的ILC2細胞較瘦的個體偏少。這表明他們?nèi)紵闹据^少,,從而更易出現(xiàn)肥胖和脂肪炎癥[10,,11],。
網(wǎng)膜的雙邊免疫功能
乳色斑是與脂肪相關的淋巴簇,它能過濾腹部液體,。聚集的免疫細胞搜索致病性入侵者和內(nèi)部損傷的信號,,并產(chǎn)生適當?shù)姆磻H欢?,在肥胖個體中,,這些細胞可能變得過度活躍,,從而導致慢性炎癥和自身免疫性反應的產(chǎn)生。