新冠疫情已持續(xù)四年多，新冠病毒仍在全球范圍內(nèi)肆虐,。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計,，全球新冠感染者中已有近700萬人因感染離世。實際上,，導致多數(shù)患者病情惡化甚至死亡的主因并非病毒本身，而是由新冠病毒引發(fā)的過度炎癥反應及炎癥因子風暴,。然而,，病毒如何在肺部觸發(fā)如此強烈炎癥反應的具體機制，至今尚未明了,。

近期,，美國南加州大學華人科研團隊在《自然·細胞生物學》雜志發(fā)表一項重要成果。研究揭示,，相比其他RNA病毒,，新冠病毒能引發(fā)更為強烈的炎癥反應。令人意外的是,，這種炎癥因子風暴并非源于病毒對肺上皮細胞的快速復制感染,，而是源于后期病毒對大量涌入肺部的免疫細胞進行的“頓挫感染”，即病毒無法完成復制的感染過程,。

科研人員進一步揭示了新冠病毒感染免疫細胞并觸發(fā)炎癥因子風暴的機制：免疫細胞表面的Toll樣受體1（TLR1）識別新冠病毒的結(jié)構(gòu)蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基質(zhì)蛋白）,，使病毒被內(nèi)吞，從而發(fā)生“頓挫感染”。此外,，新冠病毒包膜糖蛋白E與免疫細胞TLR1的結(jié)合,，可直接激活免疫細胞的炎癥反應，導致促炎癥因子大量釋放,，這是新冠病毒引發(fā)細胞因子風暴的根本原因,。

段天昊博士、邢常勝博士和儲君君博士為該論文的共同第一作者,，王榮福教授為通訊作者,。

為探究新冠病毒引發(fā)強烈炎癥反應的獨特性，科學家對新冠病毒編碼的27種蛋白質(zhì)進行了篩選,。研究揭示,，名為NSP14的新冠病毒編碼蛋白可直接促進炎癥信號通路中的關(guān)鍵激酶復合物IKK的磷酸化，顯著增強炎癥反應,。

有趣的是,，另一種名為ORF6的新冠病毒編碼蛋白則具有抑制炎癥反應的作用，且能錨定于細胞膜,。ORF6通過阻止炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB入核,，顯著抑制炎癥反應激活。

然而,，NSP14促炎,，ORF6抑炎，這兩種作用最終會呈現(xiàn)何種結(jié)果,？科學家注意到,，新冠病毒感染早期并無明顯炎癥反應，而中晚期炎癥反應顯著增多,。這暗示NSP14和ORF6可能在感染的不同階段有不同的表達模式,，從而導致臨床觀察到的現(xiàn)象,。

查閱資料后,，科學家注意到新冠病毒感染晚期，病患肺部存在大量免疫細胞浸潤,。由此產(chǎn)生猜想：這些浸潤的免疫細胞是否會被新冠病毒感染,，進而釋放大量炎癥因子？

為解答這些問題,，科研人員進行了一系列實驗,。他們使用標記綠色熒光的改造版新冠病毒，分別感染肺上皮細胞和免疫細胞,。結(jié)果顯示,，只有肺上皮細胞顯示出熒光信號，表明新冠病毒僅在感染上皮細胞時能復制，而在感染免疫細胞時無法復制（頓挫感染）,。與此相反,，盡管在肺上皮細胞中檢測到較低水平的炎癥反應激活，但在免疫細胞中卻檢測到強烈炎癥信號激活,。

科學家推測,，NSP14和ORF6在肺上皮細胞和免疫細胞中的不同表達模式，可能導致上皮細胞炎癥反應受抑,，而免疫細胞中炎癥反應被激活,，這與新冠病毒在免疫細胞中的“頓挫感染”可能存在關(guān)聯(lián)。

傳統(tǒng)觀點認為,，肺上皮細胞是新冠病毒主要感染目標,，因其表面存在關(guān)鍵受體蛋白ACE2，能與新冠病毒刺突蛋白S結(jié)合,，促進病毒入侵細胞,。而免疫細胞被認為不具備ACE2受體，因此通常不被認為會被新冠病毒感染,。

然而,，進一步研究表明，盡管免疫細胞缺乏ACE2受體,，新冠病毒仍能侵染免疫細胞,，但由于缺乏ACE2，病毒進入免疫細胞后無法復制（頓挫感染）,。更令人驚訝的是,，這種“頓挫感染”導致新冠病毒選擇性表達促進炎癥反應的NSP14蛋白，而不表達抑制炎癥的ORF6蛋白,，從而加劇免疫細胞炎癥反應,，促進炎癥風暴產(chǎn)生。

據(jù)此,，科學家描繪出新冠病毒誘發(fā)炎癥的完整機制：

早期階段,，新冠病毒主要通過ACE2受體感染肺上皮細胞，病毒在此快速復制并釋放大量病毒顆粒感染其他上皮細胞,。雖然肺上皮細胞也表達少量TLR1受體并能被病毒激活,，但由于TLR1在上皮細胞的表達量遠低于免疫細胞，炎癥信號激活水平較弱,。此外,，由于新冠病毒在上皮細胞內(nèi)大量表達炎癥抑制蛋白ORF6，炎癥反應受到有效抑制,。因此,，新冠病毒感染早期主要表現(xiàn)為病毒復制,，伴隨微弱炎癥反應，即無癥狀感染期,。

晚期階段,，病毒載量達到峰值，復制速度下降,，免疫細胞大量聚集至肺部,。免疫細胞通過高表達的TLR1受體識別并結(jié)合病毒的結(jié)構(gòu)蛋白E和M，引發(fā)劇烈炎癥反應激活,。同時,，結(jié)合TLR1的病毒可通過內(nèi)吞進入免疫細胞內(nèi)部。這種“頓挫感染”模式導致病毒無法形成復制轉(zhuǎn)錄復合物RTC來轉(zhuǎn)錄病毒的亞基因組RNA,。由于缺乏亞基因組RNA,，病毒結(jié)構(gòu)蛋白和包括ORF6在內(nèi)的病毒附屬蛋白無法表達，但促炎蛋白NSP14可直接通過基因組RNA進行翻譯,。由于僅NSP14表達而無ORF6表達,，炎癥反應進一步加劇，免疫細胞釋放大量炎癥因子,，引發(fā)炎癥因子風暴,。

此外，科學家還研究了冠狀病毒科的其他人類冠狀病毒,。他們發(fā)現(xiàn),，SARS-CoV-1通過與SARS-CoV-2完全相同的分子機制引發(fā)大量炎癥反應，甚至其E蛋白誘發(fā)免疫細胞產(chǎn)生炎癥的能力高于SARS-CoV-2,。這解釋了為何20年前SARS-CoV-1爆發(fā)時致死率高達11%,，遠超當前流行的SARS-CoV-2。

相比之下,，其他較為溫和的人類冠狀病毒如OC43,、NL63和229E，其E蛋白與TLR1的結(jié)合能力較弱,，這也解釋了它們引發(fā)的癥狀通常較為輕微,。

這項研究首次在細胞分子層面詳細揭示了新冠病毒從早期進入人體復制，到晚期引發(fā)劇烈炎癥反應并導致患者重癥或死亡的完整分子機制,，為重癥新冠患者的治療提供了重要理論指導,。同時,，研究還發(fā)現(xiàn)TLR1的小分子抑制劑可能成為救治重癥新冠感染者的更好選擇,。