新冠疫情已持續(xù)四年多,，新冠病毒仍在全球范圍內(nèi)肆虐,。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計,，全球新冠感染者中已有近700萬人因感染離世。實際上,，導(dǎo)致多數(shù)患者病情惡化甚至死亡的主因并非病毒本身,，而是由新冠病毒引發(fā)的過度炎癥反應(yīng)及炎癥因子風(fēng)暴,。然而,，病毒如何在肺部觸發(fā)如此強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制,，至今尚未明了,。

近期，美國南加州大學(xué)華人科研團(tuán)隊在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》雜志發(fā)表一項重要成果,。研究揭示,，相比其他RNA病毒，新冠病毒能引發(fā)更為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),。令人意外的是,，這種炎癥因子風(fēng)暴并非源于病毒對肺上皮細(xì)胞的快速復(fù)制感染，而是源于后期病毒對大量涌入肺部的免疫細(xì)胞進(jìn)行的“頓挫感染”,，即病毒無法完成復(fù)制的感染過程,。

科研人員進(jìn)一步揭示了新冠病毒感染免疫細(xì)胞并觸發(fā)炎癥因子風(fēng)暴的機(jī)制：免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體1（TLR1）識別新冠病毒的結(jié)構(gòu)蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基質(zhì)蛋白），使病毒被內(nèi)吞,，從而發(fā)生“頓挫感染”,。此外，新冠病毒包膜糖蛋白E與免疫細(xì)胞TLR1的結(jié)合,，可直接激活免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng),，導(dǎo)致促炎癥因子大量釋放，這是新冠病毒引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的根本原因,。

段天昊博士,、邢常勝博士和儲君君博士為該論文的共同第一作者，王榮福教授為通訊作者,。

為探究新冠病毒引發(fā)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)的獨特性,，科學(xué)家對新冠病毒編碼的27種蛋白質(zhì)進(jìn)行了篩選。研究揭示,，名為NSP14的新冠病毒編碼蛋白可直接促進(jìn)炎癥信號通路中的關(guān)鍵激酶復(fù)合物IKK的磷酸化,，顯著增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

有趣的是,，另一種名為ORF6的新冠病毒編碼蛋白則具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,，且能錨定于細(xì)胞膜。ORF6通過阻止炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB入核,，顯著抑制炎癥反應(yīng)激活,。

然而，NSP14促炎,，ORF6抑炎,，這兩種作用最終會呈現(xiàn)何種結(jié)果？科學(xué)家注意到，新冠病毒感染早期并無明顯炎癥反應(yīng),，而中晚期炎癥反應(yīng)顯著增多,。這暗示NSP14和ORF6可能在感染的不同階段有不同的表達(dá)模式，從而導(dǎo)致臨床觀察到的現(xiàn)象,。

查閱資料后,，科學(xué)家注意到新冠病毒感染晚期，病患肺部存在大量免疫細(xì)胞浸潤,。由此產(chǎn)生猜想：這些浸潤的免疫細(xì)胞是否會被新冠病毒感染，進(jìn)而釋放大量炎癥因子,？

為解答這些問題,，科研人員進(jìn)行了一系列實驗。他們使用標(biāo)記綠色熒光的改造版新冠病毒,，分別感染肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞,。結(jié)果顯示，只有肺上皮細(xì)胞顯示出熒光信號,，表明新冠病毒僅在感染上皮細(xì)胞時能復(fù)制,，而在感染免疫細(xì)胞時無法復(fù)制（頓挫感染）。與此相反,，盡管在肺上皮細(xì)胞中檢測到較低水平的炎癥反應(yīng)激活,，但在免疫細(xì)胞中卻檢測到強(qiáng)烈炎癥信號激活。

科學(xué)家推測,，NSP14和ORF6在肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的不同表達(dá)模式,，可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)受抑，而免疫細(xì)胞中炎癥反應(yīng)被激活,，這與新冠病毒在免疫細(xì)胞中的“頓挫感染”可能存在關(guān)聯(lián),。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，肺上皮細(xì)胞是新冠病毒主要感染目標(biāo),，因其表面存在關(guān)鍵受體蛋白ACE2,，能與新冠病毒刺突蛋白S結(jié)合，促進(jìn)病毒入侵細(xì)胞,。而免疫細(xì)胞被認(rèn)為不具備ACE2受體,，因此通常不被認(rèn)為會被新冠病毒感染。

然而,，進(jìn)一步研究表明,，盡管免疫細(xì)胞缺乏ACE2受體，新冠病毒仍能侵染免疫細(xì)胞,，但由于缺乏ACE2,，病毒進(jìn)入免疫細(xì)胞后無法復(fù)制（頓挫感染）。更令人驚訝的是，這種“頓挫感染”導(dǎo)致新冠病毒選擇性表達(dá)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的NSP14蛋白,，而不表達(dá)抑制炎癥的ORF6蛋白,，從而加劇免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥風(fēng)暴產(chǎn)生,。

據(jù)此,，科學(xué)家描繪出新冠病毒誘發(fā)炎癥的完整機(jī)制：

早期階段，新冠病毒主要通過ACE2受體感染肺上皮細(xì)胞,，病毒在此快速復(fù)制并釋放大量病毒顆粒感染其他上皮細(xì)胞,。雖然肺上皮細(xì)胞也表達(dá)少量TLR1受體并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮細(xì)胞的表達(dá)量遠(yuǎn)低于免疫細(xì)胞,，炎癥信號激活水平較弱,。此外，由于新冠病毒在上皮細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)炎癥抑制蛋白ORF6,，炎癥反應(yīng)受到有效抑制,。因此，新冠病毒感染早期主要表現(xiàn)為病毒復(fù)制,，伴隨微弱炎癥反應(yīng),，即無癥狀感染期。

晚期階段,，病毒載量達(dá)到峰值,，復(fù)制速度下降，免疫細(xì)胞大量聚集至肺部,。免疫細(xì)胞通過高表達(dá)的TLR1受體識別并結(jié)合病毒的結(jié)構(gòu)蛋白E和M,，引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)激活。同時,，結(jié)合TLR1的病毒可通過內(nèi)吞進(jìn)入免疫細(xì)胞內(nèi)部,。這種“頓挫感染”模式導(dǎo)致病毒無法形成復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物RTC來轉(zhuǎn)錄病毒的亞基因組RNA。由于缺乏亞基因組RNA,，病毒結(jié)構(gòu)蛋白和包括ORF6在內(nèi)的病毒附屬蛋白無法表達(dá),，但促炎蛋白NSP14可直接通過基因組RNA進(jìn)行翻譯。由于僅NSP14表達(dá)而無ORF6表達(dá),，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇,，免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子，引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴,。

此外,，科學(xué)家還研究了冠狀病毒科的其他人類冠狀病毒。他們發(fā)現(xiàn),，SARS-CoV-1通過與SARS-CoV-2完全相同的分子機(jī)制引發(fā)大量炎癥反應(yīng),，甚至其E蛋白誘發(fā)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥的能力高于SARS-CoV-2,。這解釋了為何20年前SARS-CoV-1爆發(fā)時致死率高達(dá)11%，遠(yuǎn)超當(dāng)前流行的SARS-CoV-2,。

相比之下,，其他較為溫和的人類冠狀病毒如OC43、NL63和229E,，其E蛋白與TLR1的結(jié)合能力較弱,，這也解釋了它們引發(fā)的癥狀通常較為輕微。

這項研究首次在細(xì)胞分子層面詳細(xì)揭示了新冠病毒從早期進(jìn)入人體復(fù)制,，到晚期引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致患者重癥或死亡的完整分子機(jī)制,，為重癥新冠患者的治療提供了重要理論指導(dǎo)。同時,，研究還發(fā)現(xiàn)TLR1的小分子抑制劑可能成為救治重癥新冠感染者的更好選擇,。