什么樣的藥,，既讓一家藥企迅速獲利百億，又讓它坐上被告席,？Mallinckrodt 在 6 年里憑借阿片類(lèi)藥物,，銷(xiāo)售額達(dá)到 180 億美元（約 1300 億人民幣）,，換算成 100 元面值的人民幣，需要出動(dòng) 186 輛東風(fēng)渣土車(chē)才能全部拉走,。與此同時(shí),，Mallinckrodt 也因此被指控「促成 45 萬(wàn)人喪命」。近日,，BMJ 報(bào)道,，有學(xué)者對(duì)其近 900 份內(nèi)部文件進(jìn)行了分析、并將結(jié)果公開(kāi),。由此,，人們得以窺見(jiàn)，一個(gè)藥企如何收買(mǎi)醫(yī)生,、甚至試圖通過(guò)學(xué)術(shù)權(quán)威影響整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,。

收買(mǎi)醫(yī)生，賣(mài)出 289 億片藥

阿片類(lèi)藥物由于起效快,、作用強(qiáng),、沒(méi)有封頂效應(yīng)，在鎮(zhèn)痛治療中占有非常重要的地位,，在一些臨床場(chǎng)景下,，是處理中重度疼痛急性疼痛患者較常用的藥物。在美國(guó),，生產(chǎn),、銷(xiāo)售阿片類(lèi)藥物的企業(yè)不止一家，但 Mallinckrodt 卻成為其中佼佼者,，銷(xiāo)售額占整個(gè)市場(chǎng)的 40%,，位列第一。Mallinckrodt 是如何做到的,？

Mallinckrodt 旗下標(biāo)志性的阿片類(lèi)藥物為 30 毫克羥考酮片劑以及 EXALGO（主要成分為氫嗎啡酮）,。

在藥品上市之初，Mallinckrodt 采取跟眾多競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)類(lèi)似的策略：持續(xù)收買(mǎi)醫(yī)生,。

根據(jù)《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道：「Mallinckrodt 培養(yǎng)了數(shù)百名『可靠的』醫(yī)生,，開(kāi)出源源不斷的阿片類(lèi)藥物處方。」除此之外,，相關(guān)文件記錄,，2008 年至 2015 年間，Mallinckrodt 對(duì)處方人員,、經(jīng)銷(xiāo)商或藥房的訪(fǎng)問(wèn)記錄高達(dá) 100 多萬(wàn)次,。

逐漸的，阿片類(lèi)藥物的市場(chǎng)供應(yīng)開(kāi)始脫離監(jiān)管,，更多的出現(xiàn)在了臨床處方場(chǎng)景之外,。在南佛羅里達(dá)州，坐落著眾多的小診所,，在這里無(wú)需進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估,，就可以購(gòu)買(mǎi)到大量阿片類(lèi)藥物。人們蜂擁而至,，排隊(duì)排到診所外的停車(chē)場(chǎng),。

相關(guān)報(bào)告顯示：2008 年至 2012 年，Mallinckrodt 近一半的羥考酮片劑流經(jīng)該州的藥店或醫(yī)生辦公室,。

以 Mallinckrodt 為代表的數(shù)家藥企,，依靠阿片類(lèi)藥物賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。而本是臨床止痛的有效藥物,，最終走向了濫用,。

根據(jù) NEJM 的一項(xiàng)研究，2007 年的一個(gè)月內(nèi),，全美約 520 萬(wàn) 12 歲以上的人群非醫(yī)療使用處方止痛藥。全美的阿片類(lèi)藥物濫用危機(jī)多次發(fā)生,。

10 年間,，處方阿片類(lèi)藥物過(guò)量致死人數(shù)增加了三倍多，超過(guò) 45 萬(wàn)人因?yàn)闉E用阿片類(lèi)藥物喪命,。

美國(guó)的三次阿片類(lèi)危機(jī)

刻意拉攏權(quán)威,，曲解醫(yī)學(xué)概念

面對(duì)阿片濫用危機(jī)，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在 2009 年就發(fā)布了相關(guān)警告和擔(dān)憂(yōu),，開(kāi)始要求阿片類(lèi)藥物生產(chǎn)商制定和實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略,，

對(duì)醫(yī)生、藥劑師,、護(hù)士、患者等相關(guān)人員開(kāi)展教育計(jì)劃,，使之充分了解阿片類(lèi)藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn),。

為了響應(yīng) FDA 的要求，Mallinckrodt 推出了一項(xiàng)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育（CME）課程,，名為「補(bǔ)救措施：關(guān)注阿片類(lèi)藥物的耐受性」,。最初,，Mallinckrodt 在該項(xiàng) CME 課程上花費(fèi)了約 250 萬(wàn)美元，目標(biāo)對(duì) 10,000 名臨床醫(yī)生進(jìn)行阿片類(lèi)藥物處方安全方面的教育,。隨后,，該計(jì)劃納入教育的醫(yī)生人數(shù)不斷擴(kuò)大。

一名美國(guó)藥劑師在當(dāng)?shù)厮幍觊_(kāi)出 Mallinckrodt 生產(chǎn)的鹽酸羥考酮（30mg）藥片在一份項(xiàng)目總結(jié)中,，某位 Mallinckrodt 監(jiān)管專(zhuān)家認(rèn)為該 CME 課程具有諸多優(yōu)勢(shì)：「既能教醫(yī)生如何使用更高劑量的長(zhǎng)效阿片類(lèi)藥物,，又能強(qiáng)調(diào)我們是一家關(guān)注阿片類(lèi)藥物處方安全的公司，從而增加在 FDA 面前的可信度......」但在其他被強(qiáng)制公布的 Mallinckrodt 內(nèi)部文件中,，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了端倪：

在相關(guān)的醫(yī)生教育幻燈片中,，Mallinckrodt 仔細(xì)的限制和淡化了『成癮』這個(gè)詞，并試圖混淆誤用,、濫用和過(guò)量服用,，引發(fā)爭(zhēng)議。

實(shí)際上,，在全美阿片類(lèi)藥物濫用危機(jī)中,，有不少醫(yī)生持續(xù)提出了對(duì)藥物成癮的擔(dān)憂(yōu)。越來(lái)越多的一線(xiàn)處方人員開(kāi)始擔(dān)心：高劑量阿片類(lèi)藥物的藥效太強(qiáng),，并且患者正在經(jīng)歷戒斷反應(yīng),，這很容易被解讀為不良事件。對(duì)應(yīng)的,，Mallinckrodt 提出「?jìng)纬砂a」一詞,，并通過(guò)多位權(quán)威進(jìn)行宣傳：患者對(duì)于更高劑量的需求與成癮是不同的，阿片類(lèi)藥物在適當(dāng)?shù)拈_(kāi)給沒(méi)有成癮史的慢性疼痛患者時(shí),，很少會(huì)導(dǎo)致真正的成癮,。一位研究制藥企業(yè)的營(yíng)銷(xiāo)策略近 30 年的藥理學(xué)和生理學(xué)教授卻并不贊同：「

創(chuàng)造『偽成癮』一詞并曲解『耐受性』和『依賴(lài)性』等術(shù)語(yǔ)，很大程度上分散了一線(xiàn)臨床醫(yī)生,、尤其沒(méi)有疼痛醫(yī)學(xué)系統(tǒng)性訓(xùn)練背景醫(yī)生的注意力,，讓他們無(wú)法注意到自己的患者已經(jīng)成癮。

」Mallinckrodt 還提出「疼痛慢性化的預(yù)防」,，倡導(dǎo)使用阿片類(lèi)藥物「預(yù)防疼痛」：慢性疼痛的預(yù)防,，可能會(huì)消除阿片類(lèi)藥物的長(zhǎng)期暴露,，從而在整體層面減少藥物濫用。但一位長(zhǎng)期研究阿片類(lèi)藥物和慢性疼痛的麻醉科醫(yī)師認(rèn)為：「幾乎沒(méi)有可靠的研究證據(jù)可以證明,，在治療急性疼痛時(shí)存在任何預(yù)防策略,，可以防止疼痛演變?yōu)槁蕴弁础,！?/p>

通過(guò)設(shè)計(jì)研究,、代寫(xiě)醫(yī)學(xué)期刊文章和編寫(xiě) CME 課程等方式曲解、甚至編造多個(gè)醫(yī)學(xué)概念,。

」以 Mallinckrodt 聘請(qǐng)的課程聯(lián)合主席 Charles Argoff 為例：他擔(dān)任《國(guó)際疼痛雜志》,、《臨床疼痛雜志》等多本國(guó)際期刊的編委。根據(jù)本次 BMJ 公布的學(xué)者研究結(jié)果：Charles Argoff 在發(fā)表 130 多篇領(lǐng)域論文的同時(shí),，連續(xù) 10 年,、每年從阿片類(lèi)藥物制造商獲得約 20 萬(wàn)美元的報(bào)酬。有資料記載了這樣一場(chǎng)會(huì)議：Mallinckrodt 召集了 14 位醫(yī)學(xué)專(zhuān)家,，聚在一起撰寫(xiě)有關(guān)「急性疼痛管理中未滿(mǎn)足的需求」的科學(xué)文章,。該小組提出了包括「?jìng)纬砂a」在內(nèi)的，至少 12 個(gè)涉嫌混淆視聽(tīng)的醫(yī)學(xué)概念,。

判賠 17 億,，杯水車(chē)薪從收買(mǎi)醫(yī)生和學(xué)術(shù)權(quán)威，到曲解,、甚至編造醫(yī)學(xué)概念,，Mallinckrodt 持續(xù)盈利。相關(guān)文件顯示,，截止 2017 年 2 月,，該企業(yè)的 CME 課程計(jì)劃已經(jīng)覆蓋了 88,316 名處方醫(yī)生。同年（2017 年）,，該企業(yè)的阿片類(lèi)藥物凈銷(xiāo)售額為 32 億美元,，其中 90% 來(lái)自美國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)。同在這一年,，13 家阿片類(lèi)制藥公司被指控引發(fā)阿片濫用危機(jī),。Mallinckrodt 也在其中，并被指控為美國(guó)處方阿片類(lèi)藥物羥考酮過(guò)量處方丑聞的主要參與者,，面臨上百起訴訟,。2018 年，Mallinckrodt 被前佛羅里達(dá)州總檢察長(zhǎng)起訴,，相關(guān)方表示：「阿片類(lèi)藥物危機(jī)每天導(dǎo)致 15 名佛羅里達(dá)人死亡,。這些阿片類(lèi)藥物制造商在營(yíng)銷(xiāo)這些高度成癮、有時(shí)甚至致命風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)欺騙了公眾,?！?/p>

最終,，Mallinckrodt 因「為了提高銷(xiāo)量而采取誤導(dǎo)性和欺騙性營(yíng)銷(xiāo)手段」而被勒令賠付 17 億美元。但此后,，Mallinckrodt 兩次申請(qǐng)破產(chǎn),，暫時(shí)未完全履行相關(guān)賠償協(xié)議。

在賠款之外,，Mallinckrodt 還被法院強(qiáng)制公布 130 多萬(wàn)份內(nèi)部文件,。

其中部分文件就是本次學(xué)者們?cè)?BMJ 發(fā)表分析結(jié)果的材料來(lái)源。至今,，眾多學(xué)者仍在分析這些內(nèi)部文件,，研究其如何通過(guò)收買(mǎi)學(xué)術(shù)權(quán)威影響醫(yī)學(xué)意見(jiàn)、誤導(dǎo)臨床一線(xiàn)醫(yī)生們,。喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)和生理學(xué)系教授認(rèn)為,，阿片類(lèi)藥物制藥商們帶來(lái)的致命后果是長(zhǎng)期的：「

在他們無(wú)處不在的營(yíng)銷(xiāo)策略,，不僅會(huì)影響患者和醫(yī)生之間的對(duì)話(huà),，還會(huì)影響醫(yī)學(xué)院學(xué)生和教師之間的對(duì)話(huà)；每過(guò)一段時(shí)間,，行業(yè)流行的觀(guān)點(diǎn)可能就會(huì)變成醫(yī)學(xué)生認(rèn)識(shí)中的『金科玉律』,。

」數(shù)年間，一系列阿片類(lèi)藥物制造商因引發(fā)阿片濫用危機(jī),、相繼被起訴和處罰,。但也有專(zhuān)家認(rèn)為，這些訴訟不太可能減少危害,、遏制企業(yè)不當(dāng)行為或改善公共衛(wèi)生：「制藥巨頭只是受到了輕微處罰,，這些賠償協(xié)議也并非旨在有效改善治療機(jī)會(huì)、或采取其他措施減少過(guò)量用藥死亡,，只是每個(gè)人都應(yīng)該對(duì)這場(chǎng)危機(jī)及其帶來(lái)的影響有所認(rèn)識(shí),。」

致謝：本文經(jīng) 丁香園社區(qū)版主,、循上鵬瑞利醫(yī)院疼痛與生命質(zhì)量管理中心負(fù)責(zé)人 耿澤陽(yáng) 專(zhuān)業(yè)審核

審核觀(guān)點(diǎn)

疼痛,，是患者就醫(yī)的最常見(jiàn)主訴，亦是五大生命體征中評(píng)價(jià)生命質(zhì)量水平的關(guān)鍵指標(biāo),。

緩解痛苦的需求是醫(yī)學(xué)誕生的主要原因之一,。

當(dāng)今，在臨床工作中,，大量患者以急性疼痛為主訴在急診就醫(yī),，為快速高效緩解患者痛苦，急診醫(yī)師可能選用阿片類(lèi)藥物實(shí)施治療,。

由于其安全性和有效性在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中得以反復(fù)驗(yàn)證,，一些藥理學(xué)家贊嘆「阿片是上帝賜予人類(lèi)的禮物」,。

作為臨床診療的一項(xiàng)中性的工具，阿片類(lèi)藥物在正確與錯(cuò)誤的觀(guān)念指導(dǎo)下的應(yīng)用也有兩副面孔,，既有令患者獲益的天使面孔,，也存在令患者萬(wàn)劫不復(fù)的惡魔面孔。

而呈現(xiàn)出哪副面孔,，并不取決于工具本身,，工具的應(yīng)用者責(zé)任重大。

從本篇報(bào)道中,，我們可以清晰地認(rèn)識(shí)到,，一旦學(xué)術(shù)的純潔性受到侵染，一旦臨床實(shí)踐指南共識(shí)任由外力擺布,，將造成廣泛而災(zāi)難性的后果,。

這記警鐘，也為大洋彼岸的我們而鳴,。