2024年是關(guān)于氟西?。‵luoxetine）的第一篇論文發(fā)表的50周年，提起氟西汀,，它的另一個(gè)名字可能更廣為人知——百優(yōu)解（Prozac；該藥中文名經(jīng)常被誤寫(xiě)作“百憂解”）,。作為第一個(gè)上市的選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑郁藥（SSRIs,，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors），氟西汀在1988年上市后廣受歡迎,，銷售額連年增長(zhǎng),。在其之后，多個(gè)SSRIs類藥物上市,，氟西汀,、帕羅西汀、舍曲林,、氟伏沙明,、西酞普蘭更是被稱為抗抑郁藥物的“五朵金花”，牢牢占據(jù)著抗抑郁藥物的市場(chǎng),，SSRIs也成為大多數(shù)醫(yī)生給出治療建議時(shí)的首選方案,。2022年，英國(guó)共開(kāi)出4600萬(wàn)張SSRIs處方,，其中2100萬(wàn)張屬于SSRIs類藥物舍曲林,，是當(dāng)年處方量排名第十的藥物，而同年處方量最大的藥物阿托伐他汀的也僅為5700萬(wàn),。

銷量極大,，醫(yī)生首選，患者能從中受益,，這一切看起來(lái),，SSRIs的效果似乎毋庸置疑。但近年來(lái),，SSRIs的起效機(jī)制引發(fā)了很大的爭(zhēng)議,，使得人們開(kāi)始懷疑：這類藥物真的有用嗎？

血清素假說(shuō)爭(zhēng)論再起

判斷藥物是否真的起效,，我們往往要從藥物的作用機(jī)制和患者療效這兩方面來(lái)分析,。SSRIs的全稱是血清素

[5-羥色胺(5-HT)]再攝取抑制劑。血清素是一類在大腦中廣泛分布的神經(jīng)遞質(zhì),。如果把我們的大腦想象成一簇一簇神經(jīng)元的連接,，那么血清素就是神經(jīng)元間溝通的信使，介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的傳遞,，對(duì)維持大腦的正常功能不可或缺,。血清素能夠讓人類產(chǎn)生“愉快”體驗(yàn),，它還參與了調(diào)節(jié)體溫、睡眠,、性欲等多項(xiàng)生理功能,。關(guān)于抑郁癥的血清素假說(shuō)就是基于這一點(diǎn)：若大腦中的血清素水平下降，可能會(huì)引發(fā)人類的抑郁癥狀,。而SSRIs就是一類阻止血清素“回收”從而提高腦內(nèi)血清素濃度來(lái)達(dá)到抗抑郁效果的藥物,。

血清素假說(shuō)的提出源于偶然。作為抗組胺過(guò)敏藥物發(fā)明的丙咪嗪無(wú)意中被發(fā)現(xiàn)可以讓人類產(chǎn)生愉悅的效果,，從而成為第一種三環(huán)類抗抑郁藥物,，三環(huán)類藥物雖然被證實(shí)具有抗抑郁效果，但也具有較為明顯的毒副作用,。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家并不知道這些藥物是如何發(fā)揮作用的,，隨著研究逐漸增多，研究人員發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥物可以與多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體結(jié)合,，抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素（NA）,、血清素和多巴胺（Dopamine）的再攝取，增加突觸間隙中這些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度以延遲作用于相應(yīng)受體的時(shí)間,，從而發(fā)揮抗抑郁作用,。

三環(huán)類藥物能結(jié)合多種受體，意味著它對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有選擇性,，也意味著副作用的增加。為了將副作用降到最低,，研究人員將目光集中到一種特定的蛋白質(zhì)上：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,。這也推動(dòng)了第一個(gè)SSRIs藥物——氟西汀的上市。（關(guān)于氟西汀的研發(fā)歷程,，可參見(jiàn)《為了發(fā)明治抑郁癥的良藥,，研究者沒(méi)少抑郁》）

但血清素的缺乏真的是導(dǎo)致抑郁癥的罪魁禍?zhǔn)讍幔亢罄m(xù)的研究者并不這么認(rèn)為,，多項(xiàng)臨床研究都表明：血清素的抗抑郁效果被放大了,。盡管這類藥物在某種程度上緩解了患者的抑郁癥狀，但血清素失衡假說(shuō)的前提“血清素的減少會(huì)引發(fā)抑郁癥”在多年來(lái)備受爭(zhēng)議,。

2022 年,，倫敦大學(xué)學(xué)院精神病學(xué)家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在

Molecular Psychiatry 雜志上發(fā)表了一篇綜述論文，通過(guò)對(duì)多個(gè)研究領(lǐng)域與血清素假說(shuō)相關(guān)的論文進(jìn)行分析整合和評(píng)估,，最后得出結(jié)論：并沒(méi)有令人信服的證據(jù)證明“血清素水平降低會(huì)導(dǎo)致抑郁癥”,，也沒(méi)有直接的證據(jù)證明血清素水平和抑郁癥相關(guān)；而人為地降低健康人群大腦中的血清素水平也并沒(méi)有迅速導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,。人們已經(jīng)習(xí)慣了抑郁癥與血清素失衡有關(guān)的觀點(diǎn),，以至于這篇論文的結(jié)論引發(fā)了軒然大波,，抗抑郁藥物領(lǐng)域來(lái)了一場(chǎng)小小地震。

評(píng)價(jià)藥物效果更加直觀的方式是對(duì)患者的療效,。SSRIs在這五十年里,，占據(jù)了抗抑郁藥物的大部分市場(chǎng)，從這方面來(lái)看,，它們的療效似乎毋庸置疑,。但過(guò)往的多篇研究質(zhì)疑了這一點(diǎn)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看,，SSRIs可能對(duì)抑郁癥狀有顯著效果,，但對(duì)臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，在這些藥物的臨床試驗(yàn)中,，安慰劑也有很好的效果,，以至于SSRIs的臨床意義也值得懷疑。

此外,，與安慰劑相比,，SSRIs可能會(huì)增加某些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)：數(shù)據(jù)表明，SSRIs的使用會(huì)導(dǎo)致癲癇和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有所增加,；在與某些藥物合用時(shí),，出血事件的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。SSRIs對(duì)死亡率的影響似乎沒(méi)有顯著差異,。但有研究表明,，SSRIs的使用與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在聯(lián)系。2007年,，在禮來(lái)公司的另一款SSRIs藥物度洛西?。―uloxetine）臨床試驗(yàn)期間，一名學(xué)生上吊自殺,，這使得這款藥物引發(fā)了很大的爭(zhēng)議,。同年，針對(duì)因涉嫌隱瞞抗抑郁藥相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的訴訟,，葛蘭素史克公司選擇公開(kāi)臨床試驗(yàn)結(jié)果,，以便所有信息都能公開(kāi)獲取。禮來(lái)公司迫于壓力,，也決定發(fā)布臨床結(jié)果,。關(guān)于SSRIs療法與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在的聯(lián)系，存在激烈的爭(zhēng)論,。研究人員表示,，在患者群體較為脆弱時(shí)，很難評(píng)估這種增加的風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)橹委熜枰獣r(shí)間才能見(jiàn)效,，還是因?yàn)镾SRIs直接影響了情緒,。

如此看來(lái),，近些年SSRIs不斷遭受質(zhì)疑，那為何依然如此暢銷,，相關(guān)處方如雪花般紛飛開(kāi)出是否存在濫用嫌疑,？

學(xué)界對(duì)抑郁癥的看法存在沖突

作為三環(huán)類抗抑郁藥物之后的第二代抗抑郁藥物，盡管在SSRIs之后,，還有更多新機(jī)制的藥物上市,，但SSRIs依然是當(dāng)前治療抑郁癥戰(zhàn)場(chǎng)上的主力軍，它的經(jīng)久不衰當(dāng)然是有原因的,。一部分原因直觀可見(jiàn)：對(duì)于很多病人來(lái)說(shuō),，SSRIs是有效的。雖然個(gè)體間存在差異,，但這種人與人之間的差異在醫(yī)學(xué)上是相當(dāng)正常的,。來(lái)自芬蘭赫爾辛基大學(xué)（ University of Helsinki, Finland）

的Eero Castrén對(duì)此評(píng)價(jià)：“盡管SSRIs的效果存在爭(zhēng)議，但這種藥物在臨床上仍然發(fā)揮著重要作用,?？挂钟羲幍寞熜Т_實(shí)還有很多需要改進(jìn)的地方。這種效果對(duì)一些人群和一些癥狀并不適用,，但對(duì)很多病人來(lái)說(shuō),，它們確實(shí)有效果，甚至是非常有效果,。有很多治療高血壓的藥物,，它們對(duì)很多人無(wú)效。但沒(méi)有人對(duì)此抱怨,?！?Castrén認(rèn)為圍繞抑郁癥的污名化問(wèn)題使得抗抑郁藥物更具有爭(zhēng)議性。

還有一些研究人員認(rèn)為這是因?yàn)樽匀豢茖W(xué)與社會(huì)科學(xué)對(duì)抑郁癥的看法存在沖突：生物化學(xué)領(lǐng)域的研究人員希望了解抑郁癥期間我們的大腦中發(fā)生了什么,，以及我們是否可以利用這些過(guò)程來(lái)幫助患者。與此同時(shí),，社會(huì)學(xué)領(lǐng)域的研究人員指出,，藥物只能治療抑郁癥的癥狀，這可能掩蓋或分散人們對(duì)抑郁產(chǎn)生的社會(huì)背景的探尋,。

引發(fā)爭(zhēng)議的論文作者M(jìn)oncrieff認(rèn)為人們把血清素和抑郁癥聯(lián)系在一起的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了應(yīng)有的程度,。她說(shuō)道：“一直以來(lái)醫(yī)學(xué)界都有一種強(qiáng)烈的愿望，想要把抑郁癥看作是一種生理疾病,，并相信我們有一種治療方法,，用生物化學(xué)方法來(lái)可以治療患者的情緒低落?！?/p>

抑郁癥如果僅僅是一種生理疾病而且可以被治療,，那這種情況對(duì)制藥公司和精神科醫(yī)生就會(huì)十分有利,，因?yàn)榇罅康目挂钟羲幪幏揭馕洱嫶蟮睦麧?rùn)。這種情況對(duì)政策制定者來(lái)說(shuō)也是一件省心的事情,，因?yàn)檫@避免了患者以其他方式應(yīng)對(duì)“社會(huì)普遍的不滿”,。要知道，抑郁癥的高發(fā)病率常常與糟糕的社會(huì)現(xiàn)實(shí)相關(guān)聯(lián),。因此,，Moncrieff認(rèn)為正是這些阻礙了我們更深入地去思考和探究SSRIs的工作原理。

這聽(tīng)起來(lái)十分合理,，如果你是政客,，當(dāng)抑郁癥在人群中高發(fā)時(shí)，你可以直接把問(wèn)題轉(zhuǎn)給專家,，轉(zhuǎn)給醫(yī)生和研究如何治療的科研人員,，而不必去思考“為什么我們的社會(huì)中有這么多人不快樂(lè)？”,，更不必去想“這是否與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)狀況下行,、與貧困和不平等的現(xiàn)狀有關(guān)？”Moncrieff最后說(shuō)道：“我們正在將社會(huì)和經(jīng)濟(jì)政策的后果轉(zhuǎn)移至醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，而忽略了這些政策背后的現(xiàn)實(shí)——高失業(yè)率,、住房和經(jīng)濟(jì)無(wú)保障等等?！?/p>

一切只是時(shí)間問(wèn)題

2022年Moncrieff的綜述

發(fā)表后,，SSRIs的存在和使用遭受了前所未有的挑戰(zhàn)。很多人把這篇論文當(dāng)成揮舞的旗幟,，用以攻擊SSRIs和現(xiàn)有的精神病學(xué),。這種攻擊性的言論其實(shí)十分危險(xiǎn)，雖然我們已經(jīng)知道SSRIs并不完美,，但至少在一些患者身上起作用了,，而且對(duì)一部分患者來(lái)說(shuō)，效果之好無(wú)異于靈丹妙藥,。當(dāng)公眾接受這類言論并對(duì)SSRIs加以抵制時(shí),，真正需要這類藥物的人群將會(huì)陷入一個(gè)危險(xiǎn)的境地。

事實(shí)上,，從另一個(gè)角度來(lái)看,，Moncrieff和同事的綜述文章為人們提供了一個(gè)反思血清素假說(shuō)的機(jī)會(huì)。這個(gè)源于50年前偶然提出的假說(shuō)十分簡(jiǎn)單,，將抑郁癥歸于單純的血清素的影響,，而隨著研究的逐漸加深，我們已經(jīng)了解到抑郁癥是一類十分復(fù)雜的疾病,，與很多因素有關(guān),，涉及很多的生理機(jī)制,。想要探尋血清素在這種復(fù)雜的抑郁癥病理生理?xiàng)l件下扮演的角色，我們需要更加深入地研究,，而這些研究也使用到一些新技術(shù)和新方法,。

除了抑郁癥本身的生理機(jī)制復(fù)雜導(dǎo)致其中機(jī)制難以探尋之外，血清素本身也是一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)問(wèn)題?，F(xiàn)如今我們知道,，血清素是一種復(fù)雜且多功能的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體可分為七個(gè)亞科（5-HT1至5-HT7）,，目前至少有十四種受體亞型已被發(fā)現(xiàn),，這些受體分別具有突觸前和突觸后的功能，而且還包含一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體,。這種復(fù)雜性賦予了它多樣的生理功能,，給直接研究人類血清素的功能帶來(lái)了挑戰(zhàn)，需要借助先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)來(lái)進(jìn)行研究,。目前這些不同亞型受體具體的結(jié)構(gòu)和功能尚未被研究清楚,，更不用說(shuō)研究其在如重度抑郁癥這樣的疾病中的表現(xiàn)。以至于在此前,，人們對(duì)血清素在抑郁癥中的作用的了解幾乎完全基于間接證據(jù),。

不過(guò)，近期頻頻有好消息傳來(lái),，例如一項(xiàng)基于正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的研究表明,，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者的血清素釋放減少,。這項(xiàng)研究首次提供了血清素減少與抑郁癥相關(guān)的直接證據(jù),。

與此同時(shí)，一系列新的工具和技術(shù)被廣泛應(yīng)用起來(lái),，用于研究血清素在情緒,、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)中的作用，這些內(nèi)容并未在Moncrieff等人的工作中討論,。新的研究指向血清素在復(fù)雜大腦系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,，這些系統(tǒng)在重度抑郁癥中受到影響并涉及抗抑郁治療的效果。雖然一些新技術(shù),，如光遺傳學(xué)，仍處于起步階段,，并且依賴于動(dòng)物模型,，但認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)發(fā)展出更加先進(jìn)的方法，來(lái)研究血清素這類作為支撐大腦功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),。比如有研究表明,，相較于正面信息,，抑郁癥患者更容易注意、理解和記住負(fù)面信息,，而這種偏差與抑郁癥的易感性和維持性有關(guān),。而SSRIs可以幫助扭轉(zhuǎn)這種偏差，研究表明,，與安慰劑相比,，接受西酞普蘭治療的患者在用藥7天后，對(duì)負(fù)面情緒的識(shí)別能力下降,，而對(duì)正面情緒的記憶能力增強(qiáng),。在神經(jīng)層面上來(lái)解釋，SSRIs的治療可以迅速逆轉(zhuǎn)杏仁核對(duì)負(fù)面信息的過(guò)度反應(yīng),，這也與這類藥物的抗抑郁作用有關(guān),。因此，從認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的角度來(lái)看待,，血清素可以調(diào)節(jié)與抑郁癥相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)心理過(guò)程,，這可能有助于解釋抗抑郁藥物治療是如何超越狹隘的神經(jīng)化學(xué)焦點(diǎn)從而發(fā)揮作用。

人們也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到抑郁癥是當(dāng)前世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,，科學(xué)家們正齊心協(xié)力確保及時(shí)發(fā)現(xiàn),、準(zhǔn)確診斷和積極治療抑郁癥患者。藥物治療效果的個(gè)體性差異使得在近些年來(lái),，難治性抑郁癥（treatment-resistant depression,，TRD）的概念逐漸受到重視，目前對(duì)TRD的概念仍存在不同解釋,，但通常認(rèn)為T(mén)RD是指抑郁癥患者在接受足量足療程（至少>6周）的兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁治療后,，仍未達(dá)到臨床緩（remission）標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài)，其發(fā)生率約占抑郁癥患者的1/5,。對(duì)于TRD,，除了傳統(tǒng)的更換藥物治療的方案外，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了新型的治療方案,，比如在亞麻醉狀態(tài)下靜脈注射氯胺酮可以產(chǎn)生巨大而顯著快速的抗抑郁效果,，在TRD患者中進(jìn)行的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，這無(wú)疑是振奮人心的好消息,，同時(shí)也還有更多的新機(jī)制的藥物也正在被探索,。有沖突并不意味著壞事，真理總是在辯論中更加清晰,，科學(xué)也從來(lái)不害怕?tīng)?zhēng)議,，反而會(huì)在不斷的討論中找出正確的方向。起碼現(xiàn)在我們知道了抑郁癥的復(fù)雜性，抗抑郁藥物治療的作用也許超越了某一個(gè)狹隘的神經(jīng)焦點(diǎn),，連接到更為廣闊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,。想要徹底了解SSRIs的作用，或者說(shuō)想要徹底了解抑郁癥,，我們?nèi)孕枰嗟哪托摹?/p>

來(lái)自英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)（Imperial College London, UK）

的Parastoo Hashemi相信科學(xué)家們一定能解開(kāi)SSRIs之謎,，她舉例說(shuō)，科學(xué)家們花了80年時(shí)間才研究出阿司匹林的作用原理,?！耙苍S人們對(duì) SSRIs 的研究過(guò)程已經(jīng)失去了耐心，但這并不意味著科學(xué)界不會(huì)全力以赴繼續(xù)工作,。還有很多研究人員在夜以繼日,，試圖揭露其中的奧秘，也許我們現(xiàn)在還不具備所需的技術(shù),。但我們一定會(huì)的,，一切只是時(shí)間問(wèn)題?！?/p>