2024年是關(guān)于氟西汀（Fluoxetine）的第一篇論文發(fā)表的50周年,，提起氟西汀,，它的另一個(gè)名字可能更廣為人知——百優(yōu)解（Prozac,；該藥中文名經(jīng)常被誤寫作“百憂解”）。作為第一個(gè)上市的選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑郁藥（SSRIs,，Selective Serotonin Reuptake Inhibitors）,，氟西汀在1988年上市后廣受歡迎，銷售額連年增長(zhǎng),。在其之后,，多個(gè)SSRIs類藥物上市，氟西汀,、帕羅西汀,、舍曲林、氟伏沙明,、西酞普蘭更是被稱為抗抑郁藥物的“五朵金花”,，牢牢占據(jù)著抗抑郁藥物的市場(chǎng)，SSRIs也成為大多數(shù)醫(yī)生給出治療建議時(shí)的首選方案,。2022年,，英國(guó)共開出4600萬張SSRIs處方，其中2100萬張屬于SSRIs類藥物舍曲林,，是當(dāng)年處方量排名第十的藥物,，而同年處方量最大的藥物阿托伐他汀的也僅為5700萬。

銷量極大，醫(yī)生首選,，患者能從中受益,，這一切看起來，SSRIs的效果似乎毋庸置疑,。但近年來,，SSRIs的起效機(jī)制引發(fā)了很大的爭(zhēng)議，使得人們開始懷疑：這類藥物真的有用嗎,？

血清素假說爭(zhēng)論再起

判斷藥物是否真的起效,，我們往往要從藥物的作用機(jī)制和患者療效這兩方面來分析。SSRIs的全稱是血清素

[5-羥色胺(5-HT)]再攝取抑制劑,。血清素是一類在大腦中廣泛分布的神經(jīng)遞質(zhì),。如果把我們的大腦想象成一簇一簇神經(jīng)元的連接，那么血清素就是神經(jīng)元間溝通的信使,，介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的傳遞,，對(duì)維持大腦的正常功能不可或缺。血清素能夠讓人類產(chǎn)生“愉快”體驗(yàn),，它還參與了調(diào)節(jié)體溫,、睡眠、性欲等多項(xiàng)生理功能,。關(guān)于抑郁癥的血清素假說就是基于這一點(diǎn)：若大腦中的血清素水平下降,，可能會(huì)引發(fā)人類的抑郁癥狀。而SSRIs就是一類阻止血清素“回收”從而提高腦內(nèi)血清素濃度來達(dá)到抗抑郁效果的藥物,。

血清素假說的提出源于偶然,。作為抗組胺過敏藥物發(fā)明的丙咪嗪無意中被發(fā)現(xiàn)可以讓人類產(chǎn)生愉悅的效果，從而成為第一種三環(huán)類抗抑郁藥物,，三環(huán)類藥物雖然被證實(shí)具有抗抑郁效果,，但也具有較為明顯的毒副作用。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家并不知道這些藥物是如何發(fā)揮作用的,，隨著研究逐漸增多,，研究人員發(fā)現(xiàn)三環(huán)類藥物可以與多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體結(jié)合，抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素（NA）,、血清素和多巴胺（Dopamine）的再攝取,，增加突觸間隙中這些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度以延遲作用于相應(yīng)受體的時(shí)間，從而發(fā)揮抗抑郁作用,。

三環(huán)類藥物能結(jié)合多種受體,，意味著它對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)沒有選擇性，也意味著副作用的增加,。為了將副作用降到最低,，研究人員將目光集中到一種特定的蛋白質(zhì)上：血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,。這也推動(dòng)了第一個(gè)SSRIs藥物——氟西汀的上市。（關(guān)于氟西汀的研發(fā)歷程,，可參見《為了發(fā)明治抑郁癥的良藥,，研究者沒少抑郁》）

但血清素的缺乏真的是導(dǎo)致抑郁癥的罪魁禍?zhǔn)讍幔亢罄m(xù)的研究者并不這么認(rèn)為,，多項(xiàng)臨床研究都表明：血清素的抗抑郁效果被放大了,。盡管這類藥物在某種程度上緩解了患者的抑郁癥狀，但血清素失衡假說的前提“血清素的減少會(huì)引發(fā)抑郁癥”在多年來備受爭(zhēng)議,。

2022 年,，倫敦大學(xué)學(xué)院精神病學(xué)家Joanna Moncrieff及其合作伙伴在

Molecular Psychiatry 雜志上發(fā)表了一篇綜述論文，通過對(duì)多個(gè)研究領(lǐng)域與血清素假說相關(guān)的論文進(jìn)行分析整合和評(píng)估,，最后得出結(jié)論：并沒有令人信服的證據(jù)證明“血清素水平降低會(huì)導(dǎo)致抑郁癥”,，也沒有直接的證據(jù)證明血清素水平和抑郁癥相關(guān)；而人為地降低健康人群大腦中的血清素水平也并沒有迅速導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,。人們已經(jīng)習(xí)慣了抑郁癥與血清素失衡有關(guān)的觀點(diǎn),，以至于這篇論文的結(jié)論引發(fā)了軒然大波，抗抑郁藥物領(lǐng)域來了一場(chǎng)小小地震,。

評(píng)價(jià)藥物效果更加直觀的方式是對(duì)患者的療效,。SSRIs在這五十年里,，占據(jù)了抗抑郁藥物的大部分市場(chǎng),，從這方面來看，它們的療效似乎毋庸置疑,。但過往的多篇研究質(zhì)疑了這一點(diǎn),。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，SSRIs可能對(duì)抑郁癥狀有顯著效果,，但對(duì)臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn),，在這些藥物的臨床試驗(yàn)中，安慰劑也有很好的效果,，以至于SSRIs的臨床意義也值得懷疑,。

此外，與安慰劑相比,，SSRIs可能會(huì)增加某些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)：數(shù)據(jù)表明,，SSRIs的使用會(huì)導(dǎo)致癲癇和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有所增加；在與某些藥物合用時(shí),，出血事件的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,。SSRIs對(duì)死亡率的影響似乎沒有顯著差異。但有研究表明,，SSRIs的使用與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在聯(lián)系,。2007年,，在禮來公司的另一款SSRIs藥物度洛西汀（Duloxetine）臨床試驗(yàn)期間,，一名學(xué)生上吊自殺,，這使得這款藥物引發(fā)了很大的爭(zhēng)議。同年,，針對(duì)因涉嫌隱瞞抗抑郁藥相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的訴訟,，葛蘭素史克公司選擇公開臨床試驗(yàn)結(jié)果，以便所有信息都能公開獲取,。禮來公司迫于壓力,，也決定發(fā)布臨床結(jié)果。關(guān)于SSRIs療法與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在的聯(lián)系,，存在激烈的爭(zhēng)論,。研究人員表示，在患者群體較為脆弱時(shí),，很難評(píng)估這種增加的風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)橹委熜枰獣r(shí)間才能見效,，還是因?yàn)镾SRIs直接影響了情緒。

如此看來,，近些年SSRIs不斷遭受質(zhì)疑,，那為何依然如此暢銷，相關(guān)處方如雪花般紛飛開出是否存在濫用嫌疑,？

學(xué)界對(duì)抑郁癥的看法存在沖突

作為三環(huán)類抗抑郁藥物之后的第二代抗抑郁藥物,，盡管在SSRIs之后，還有更多新機(jī)制的藥物上市,，但SSRIs依然是當(dāng)前治療抑郁癥戰(zhàn)場(chǎng)上的主力軍,，它的經(jīng)久不衰當(dāng)然是有原因的。一部分原因直觀可見：對(duì)于很多病人來說,，SSRIs是有效的,。雖然個(gè)體間存在差異，但這種人與人之間的差異在醫(yī)學(xué)上是相當(dāng)正常的,。來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)（ University of Helsinki, Finland）

的Eero Castrén對(duì)此評(píng)價(jià)：“盡管SSRIs的效果存在爭(zhēng)議,，但這種藥物在臨床上仍然發(fā)揮著重要作用?？挂钟羲幍寞熜Т_實(shí)還有很多需要改進(jìn)的地方,。這種效果對(duì)一些人群和一些癥狀并不適用，但對(duì)很多病人來說,，它們確實(shí)有效果,，甚至是非常有效果。有很多治療高血壓的藥物,，它們對(duì)很多人無效,。但沒有人對(duì)此抱怨,。” Castrén認(rèn)為圍繞抑郁癥的污名化問題使得抗抑郁藥物更具有爭(zhēng)議性,。

還有一些研究人員認(rèn)為這是因?yàn)樽匀豢茖W(xué)與社會(huì)科學(xué)對(duì)抑郁癥的看法存在沖突：生物化學(xué)領(lǐng)域的研究人員希望了解抑郁癥期間我們的大腦中發(fā)生了什么,，以及我們是否可以利用這些過程來幫助患者。與此同時(shí),，社會(huì)學(xué)領(lǐng)域的研究人員指出,，藥物只能治療抑郁癥的癥狀，這可能掩蓋或分散人們對(duì)抑郁產(chǎn)生的社會(huì)背景的探尋,。

引發(fā)爭(zhēng)議的論文作者M(jìn)oncrieff認(rèn)為人們把血清素和抑郁癥聯(lián)系在一起的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了應(yīng)有的程度,。她說道：“一直以來醫(yī)學(xué)界都有一種強(qiáng)烈的愿望，想要把抑郁癥看作是一種生理疾病,，并相信我們有一種治療方法,，用生物化學(xué)方法來可以治療患者的情緒低落?！?/p>

抑郁癥如果僅僅是一種生理疾病而且可以被治療,，那這種情況對(duì)制藥公司和精神科醫(yī)生就會(huì)十分有利，因?yàn)榇罅康目挂钟羲幪幏揭馕洱嫶蟮睦麧?rùn),。這種情況對(duì)政策制定者來說也是一件省心的事情,，因?yàn)檫@避免了患者以其他方式應(yīng)對(duì)“社會(huì)普遍的不滿”。要知道,，抑郁癥的高發(fā)病率常常與糟糕的社會(huì)現(xiàn)實(shí)相關(guān)聯(lián),。因此，Moncrieff認(rèn)為正是這些阻礙了我們更深入地去思考和探究SSRIs的工作原理,。

這聽起來十分合理,，如果你是政客，當(dāng)抑郁癥在人群中高發(fā)時(shí),，你可以直接把問題轉(zhuǎn)給專家，轉(zhuǎn)給醫(yī)生和研究如何治療的科研人員,，而不必去思考“為什么我們的社會(huì)中有這么多人不快樂,？”，更不必去想“這是否與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)狀況下行,、與貧困和不平等的現(xiàn)狀有關(guān),？”Moncrieff最后說道：“我們正在將社會(huì)和經(jīng)濟(jì)政策的后果轉(zhuǎn)移至醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，而忽略了這些政策背后的現(xiàn)實(shí)——高失業(yè)率,、住房和經(jīng)濟(jì)無保障等等,。”

一切只是時(shí)間問題

2022年Moncrieff的綜述

發(fā)表后,，SSRIs的存在和使用遭受了前所未有的挑戰(zhàn),。很多人把這篇論文當(dāng)成揮舞的旗幟,，用以攻擊SSRIs和現(xiàn)有的精神病學(xué)。這種攻擊性的言論其實(shí)十分危險(xiǎn),，雖然我們已經(jīng)知道SSRIs并不完美,，但至少在一些患者身上起作用了，而且對(duì)一部分患者來說,，效果之好無異于靈丹妙藥,。當(dāng)公眾接受這類言論并對(duì)SSRIs加以抵制時(shí)，真正需要這類藥物的人群將會(huì)陷入一個(gè)危險(xiǎn)的境地,。

事實(shí)上,，從另一個(gè)角度來看，Moncrieff和同事的綜述文章為人們提供了一個(gè)反思血清素假說的機(jī)會(huì),。這個(gè)源于50年前偶然提出的假說十分簡(jiǎn)單,，將抑郁癥歸于單純的血清素的影響，而隨著研究的逐漸加深,，我們已經(jīng)了解到抑郁癥是一類十分復(fù)雜的疾病,，與很多因素有關(guān)，涉及很多的生理機(jī)制,。想要探尋血清素在這種復(fù)雜的抑郁癥病理生理?xiàng)l件下扮演的角色,，我們需要更加深入地研究，而這些研究也使用到一些新技術(shù)和新方法,。

除了抑郁癥本身的生理機(jī)制復(fù)雜導(dǎo)致其中機(jī)制難以探尋之外,，血清素本身也是一個(gè)復(fù)雜的科學(xué)問題。現(xiàn)如今我們知道,，血清素是一種復(fù)雜且多功能的神經(jīng)遞質(zhì),，其受體可分為七個(gè)亞科（5-HT1至5-HT7），目前至少有十四種受體亞型已被發(fā)現(xiàn),，這些受體分別具有突觸前和突觸后的功能,，而且還包含一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體。這種復(fù)雜性賦予了它多樣的生理功能,，給直接研究人類血清素的功能帶來了挑戰(zhàn),，需要借助先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)來進(jìn)行研究。目前這些不同亞型受體具體的結(jié)構(gòu)和功能尚未被研究清楚,，更不用說研究其在如重度抑郁癥這樣的疾病中的表現(xiàn),。以至于在此前，人們對(duì)血清素在抑郁癥中的作用的了解幾乎完全基于間接證據(jù),。

不過,，近期頻頻有好消息傳來，例如一項(xiàng)基于正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的研究表明,，與健康對(duì)照組相比,，抑郁癥患者的血清素釋放減少,。這項(xiàng)研究首次提供了血清素減少與抑郁癥相關(guān)的直接證據(jù)。

與此同時(shí),，一系列新的工具和技術(shù)被廣泛應(yīng)用起來,，用于研究血清素在情緒、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)中的作用,，這些內(nèi)容并未在Moncrieff等人的工作中討論,。新的研究指向血清素在復(fù)雜大腦系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，這些系統(tǒng)在重度抑郁癥中受到影響并涉及抗抑郁治療的效果,。雖然一些新技術(shù),，如光遺傳學(xué)，仍處于起步階段,，并且依賴于動(dòng)物模型,，但認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)已經(jīng)發(fā)展出更加先進(jìn)的方法，來研究血清素這類作為支撐大腦功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),。比如有研究表明,，相較于正面信息，抑郁癥患者更容易注意,、理解和記住負(fù)面信息,，而這種偏差與抑郁癥的易感性和維持性有關(guān)。而SSRIs可以幫助扭轉(zhuǎn)這種偏差,，研究表明,，與安慰劑相比，接受西酞普蘭治療的患者在用藥7天后,，對(duì)負(fù)面情緒的識(shí)別能力下降,，而對(duì)正面情緒的記憶能力增強(qiáng)。在神經(jīng)層面上來解釋,，SSRIs的治療可以迅速逆轉(zhuǎn)杏仁核對(duì)負(fù)面信息的過度反應(yīng),，這也與這類藥物的抗抑郁作用有關(guān)。因此,，從認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的角度來看待,，血清素可以調(diào)節(jié)與抑郁癥相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)心理過程，這可能有助于解釋抗抑郁藥物治療是如何超越狹隘的神經(jīng)化學(xué)焦點(diǎn)從而發(fā)揮作用,。

人們也越來越認(rèn)識(shí)到抑郁癥是當(dāng)前世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，科學(xué)家們正齊心協(xié)力確保及時(shí)發(fā)現(xiàn),、準(zhǔn)確診斷和積極治療抑郁癥患者,。藥物治療效果的個(gè)體性差異使得在近些年來，難治性抑郁癥（treatment-resistant depression,，TRD）的概念逐漸受到重視,，目前對(duì)TRD的概念仍存在不同解釋,，但通常認(rèn)為TRD是指抑郁癥患者在接受足量足療程（至少>6周）的兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁治療后，仍未達(dá)到臨床緩（remission）標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài),，其發(fā)生率約占抑郁癥患者的1/5,。對(duì)于TRD，除了傳統(tǒng)的更換藥物治療的方案外,，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了新型的治療方案,，比如在亞麻醉狀態(tài)下靜脈注射氯胺酮可以產(chǎn)生巨大而顯著快速的抗抑郁效果，在TRD患者中進(jìn)行的研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果,，這無疑是振奮人心的好消息,，同時(shí)也還有更多的新機(jī)制的藥物也正在被探索。有沖突并不意味著壞事,，真理總是在辯論中更加清晰,，科學(xué)也從來不害怕爭(zhēng)議，反而會(huì)在不斷的討論中找出正確的方向,。起碼現(xiàn)在我們知道了抑郁癥的復(fù)雜性,，抗抑郁藥物治療的作用也許超越了某一個(gè)狹隘的神經(jīng)焦點(diǎn)，連接到更為廣闊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中,。想要徹底了解SSRIs的作用,，或者說想要徹底了解抑郁癥，我們?nèi)孕枰嗟哪托摹?/p>

來自英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)（Imperial College London, UK）

的Parastoo Hashemi相信科學(xué)家們一定能解開SSRIs之謎,，她舉例說,，科學(xué)家們花了80年時(shí)間才研究出阿司匹林的作用原理?！耙苍S人們對(duì) SSRIs 的研究過程已經(jīng)失去了耐心,，但這并不意味著科學(xué)界不會(huì)全力以赴繼續(xù)工作。還有很多研究人員在夜以繼日,，試圖揭露其中的奧秘,，也許我們現(xiàn)在還不具備所需的技術(shù),。但我們一定會(huì)的,，一切只是時(shí)間問題?！?/p>