顛覆性給藥方式登上《細胞》,！改造細菌繞過血腦屏障,，讓藥物直通大腦鼻腔遞藥新突破

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2025-02-12 13:29:29 網易

顛覆性給藥方式登上《細胞》,！血腦屏障作為大腦的“門衛(wèi)”,，保護了大腦免受病原體等有害物質的侵害，但同時也阻礙了大多數藥物的進入,。傳統(tǒng)的口服或注射給藥方式往往難以抵達大腦,，導致許多神經系統(tǒng)疾病和代謝疾病的治療效果不佳。

近年來,，科學家們開始探索一種全新的遞送方式——通過鼻腔直接將藥物送入大腦,。新加坡國立大學Matthew Wook Chang教授領導的團隊提出了一種新方案：利用工程化的共生菌將藥物精準遞送到大腦，為治療肥胖等疾病開辟了新途徑,。

鼻腔通過嗅覺通路與中樞神經系統(tǒng)有著直接的解剖學聯系,，使其成為向大腦遞送藥物的有效途徑。通過鼻腔內給藥,，藥物分子可以進入嗅覺黏膜,，并通過該通路直抵大腦，繞過原本的血腦屏障,。然而,，這種給藥方式也面臨挑戰(zhàn)：嗅覺黏膜的表面積有限，限制了給藥劑量,；藥物容易被呼吸上皮吸收或通過黏液纖毛清除系統(tǒng)排出,，導致遞送效率低下,。研究團隊將目光投向了我們鼻腔中的共生菌。

鼻腔擁有多樣化的微生物群,，與鼻黏膜和免疫系統(tǒng)密切相互作用,，維持著鼻腔健康和生態(tài)平衡。共生菌與嗅覺黏膜相互作用后,，這些細菌本身無法進入大腦,，但可能通過代謝物的分泌實現藥物遞送，影響宿主大腦功能,。為了驗證這一點,，研究團隊首先尋找一種與嗅覺黏膜特異性結合的共生微生物,。

研究團隊對8種益生菌菌株進行了分析,，以檢驗這些細菌與僅存在于嗅覺黏膜中的硫酸乙酰肝素分子結合的能力，其中包括5種乳桿菌,。植物乳桿菌從8個候選者中脫穎而出,，能通過其表面的寡肽底物結合蛋白與嗅覺黏膜上的N-乙酰硫酸肝素分子高度結合。體內實驗也證實其能夠特異性靶向并定位在嗅覺粘膜內,。這表明植物乳桿菌是一種有潛力的鼻腔內靶向給藥載體,。

找到用作載體的共生菌只是第一步。在驗證了植物乳桿菌能通過嗅覺神經通路進入大腦的嗅球區(qū)域后,，研究團隊對其進行了基因工程改造,，使其能夠分泌特定的治療分子。他們開發(fā)了一套綜合性遺傳工具,，包括各種穿梭質粒,、小啟動子庫、分泌信號肽和表面展示信號,，優(yōu)化了治療貨物的表達,。

在這項研究中，為了給高脂飲食誘導的肥胖小鼠提供治療,，研究團隊讓植物乳桿菌分泌3種與食欲調節(jié)相關的激素：瘦素,、α-黑素細胞刺激素和腦源性神經營養(yǎng)因子。這些激素在調節(jié)食欲,、能量代謝和脂肪沉積中起關鍵作用,。

經過持續(xù)8周的治療，接受工程菌治療的小鼠體重增長顯著減緩,、食欲下降,、脂肪沉積減少、血糖代謝也得到改善,。與傳統(tǒng)的重組瘦素注射相比,，在低頻給藥方案下,，通過工程菌鼻腔給藥顯示出更好的食欲抑制、體重維持和血糖代謝改善,，激素分子的存在時間也更久,。工程菌遞送的激素能夠通過嗅覺神經通路擴散至大腦的多個區(qū)域，從而更廣泛地調節(jié)食欲和代謝,。

這項研究為鼻腔-腦部藥物遞送提供了一種全新的改造方案,，展示了工程化共生菌在精準醫(yī)療中的巨大潛力。未來,，研究團隊希望進一步優(yōu)化植物乳桿菌,，降低其免疫原性，延長其在鼻腔和嗅覺粘膜上的停留時間,，并增強其治療化合物的分泌,，最終將其開發(fā)成鼻腔至腦部的藥物遞送載體。顛覆性給藥方式登上《細胞》,！

(責任編輯：盧其龍 CN070)

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