顛覆性給藥方式登上《細(xì)胞》！血腦屏障作為大腦的“門衛(wèi)”,，保護(hù)了大腦免受病原體等有害物質(zhì)的侵害,，但同時(shí)也阻礙了大多數(shù)藥物的進(jìn)入。傳統(tǒng)的口服或注射給藥方式往往難以抵達(dá)大腦,，導(dǎo)致許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病和代謝疾病的治療效果不佳,。

近年來，科學(xué)家們開始探索一種全新的遞送方式——通過鼻腔直接將藥物送入大腦,。新加坡國立大學(xué)Matthew Wook Chang教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)提出了一種新方案：利用工程化的共生菌將藥物精準(zhǔn)遞送到大腦,，為治療肥胖等疾病開辟了新途徑。

鼻腔通過嗅覺通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著直接的解剖學(xué)聯(lián)系，使其成為向大腦遞送藥物的有效途徑,。通過鼻腔內(nèi)給藥,，藥物分子可以進(jìn)入嗅覺黏膜，并通過該通路直抵大腦,，繞過原本的血腦屏障,。然而，這種給藥方式也面臨挑戰(zhàn)：嗅覺黏膜的表面積有限,，限制了給藥劑量,；藥物容易被呼吸上皮吸收或通過黏液纖毛清除系統(tǒng)排出，導(dǎo)致遞送效率低下,。研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了我們鼻腔中的共生菌,。

鼻腔擁有多樣化的微生物群,，與鼻黏膜和免疫系統(tǒng)密切相互作用，維持著鼻腔健康和生態(tài)平衡,。共生菌與嗅覺黏膜相互作用后,，這些細(xì)菌本身無法進(jìn)入大腦，但可能通過代謝物的分泌實(shí)現(xiàn)藥物遞送,，影響宿主大腦功能,。為了驗(yàn)證這一點(diǎn),，研究團(tuán)隊(duì)首先尋找一種與嗅覺黏膜特異性結(jié)合的共生微生物。

研究團(tuán)隊(duì)對8種益生菌菌株進(jìn)行了分析，以檢驗(yàn)這些細(xì)菌與僅存在于嗅覺黏膜中的硫酸乙酰肝素分子結(jié)合的能力,，其中包括5種乳桿菌,。植物乳桿菌從8個(gè)候選者中脫穎而出，能通過其表面的寡肽底物結(jié)合蛋白與嗅覺黏膜上的N-乙酰硫酸肝素分子高度結(jié)合,。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其能夠特異性靶向并定位在嗅覺粘膜內(nèi),。這表明植物乳桿菌是一種有潛力的鼻腔內(nèi)靶向給藥載體。

找到用作載體的共生菌只是第一步,。在驗(yàn)證了植物乳桿菌能通過嗅覺神經(jīng)通路進(jìn)入大腦的嗅球區(qū)域后,，研究團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行了基因工程改造，使其能夠分泌特定的治療分子,。他們開發(fā)了一套綜合性遺傳工具,，包括各種穿梭質(zhì)粒、小啟動(dòng)子庫,、分泌信號肽和表面展示信號,，優(yōu)化了治療貨物的表達(dá)。

在這項(xiàng)研究中,，為了給高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠提供治療,，研究團(tuán)隊(duì)讓植物乳桿菌分泌3種與食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的激素：瘦素、α-黑素細(xì)胞刺激素和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,。這些激素在調(diào)節(jié)食欲,、能量代謝和脂肪沉積中起關(guān)鍵作用。

經(jīng)過持續(xù)8周的治療,，接受工程菌治療的小鼠體重增長顯著減緩,、食欲下降、脂肪沉積減少,、血糖代謝也得到改善,。與傳統(tǒng)的重組瘦素注射相比，在低頻給藥方案下,，通過工程菌鼻腔給藥顯示出更好的食欲抑制、體重維持和血糖代謝改善,，激素分子的存在時(shí)間也更久,。工程菌遞送的激素能夠通過嗅覺神經(jīng)通路擴(kuò)散至大腦的多個(gè)區(qū)域，從而更廣泛地調(diào)節(jié)食欲和代謝,。

這項(xiàng)研究為鼻腔-腦部藥物遞送提供了一種全新的改造方案,，展示了工程化共生菌在精準(zhǔn)醫(yī)療中的巨大潛力,。未來，研究團(tuán)隊(duì)希望進(jìn)一步優(yōu)化植物乳桿菌,，降低其免疫原性,，延長其在鼻腔和嗅覺粘膜上的停留時(shí)間，并增強(qiáng)其治療化合物的分泌,，最終將其開發(fā)成鼻腔至腦部的藥物遞送載體,。顛覆性給藥方式登上《細(xì)胞》！