原標題：人類和細菌間的軍備競賽：超級細菌暫時無解

人類正處在與抗生素耐藥性抗爭的最前沿,。一位86歲的慢性2型糖尿病患者因可怕的腳傷前往醫(yī)院救治,。由于長期沒有接受治療,，他的腳部感染已經(jīng)非常嚴重,。這種情況并不罕見,，但讓人意外的是,，廣譜抗生素美羅培南和萬古霉素對此都完全沒有效果,，而在傳統(tǒng)上,，萬古霉素被認為是“最后一線抗生素”,，用于治療其他抗生素都無效的嚴重感染。

醫(yī)生們很清楚,，一些不好的事情正在發(fā)生,。然而，即使有了最壞情況的心理準備,，試驗的結果依然令他們感到驚訝,。這名男子腳上感染的不是一種細菌，而是三種細菌：金黃色葡萄球菌,、鮑曼不動桿菌和魯氏不動桿菌,。每一種細菌都具有對多種藥物的耐藥性。這家位于巴西的醫(yī)院缺乏應對這一情況所需的資源,?；颊弑晦D到更大的醫(yī)院，但由于損傷過于嚴重,，他不得不進行截肢。

這是一個報道于2012年的真實故事,，是眾多相似故事的縮影,。在美國華盛頓特區(qū)還有一位因心臟衰竭而死的57歲女士，罪魁禍首是耐青霉素的細菌,。同樣的事情還發(fā)生在內(nèi)華達州的一家醫(yī)院,，一位女士在隔離室中不幸死亡，她所感染的細菌對醫(yī)院中所有的抗生素都具有耐藥性,。

據(jù)估計,，僅在美國每年就有兩百萬感染了具有耐藥性的微生物，其中大約23000人死亡,。在文明出現(xiàn)之前,，人類就已經(jīng)知道如何殺死細菌；但為什么有了現(xiàn)代科技之后,，人類依然對一些致命病菌束手無策,？

抗生素的誕生

抗生素療法的最初應用是在1867年，來自于英國外科醫(yī)生約瑟夫·李斯特,。李斯特注意到,，他的許多患者在接受手術之后都不得不截肢,，或者很快死去。許多人將此歸結于“瘴氣”（miasmas,，有毒的“糟糕”空氣）或氧氣對開放傷口的影響,。

李斯特提出了另一種觀點。他一直在追蹤法國微生物學家路易·巴斯德的研究,，后者的實驗結果顯示,，食物的腐壞與氧氣無關，而是因為一些微小的,、肉眼看不到的生物,。李斯特提出，這些生物同樣也是造成他的病人出現(xiàn)可怕后果的罪魁禍首,。巴斯德為避免出現(xiàn)這些結果提供了三個選項：將這些生物過濾掉,；把它們用高溫煮死；或者用化學物質(zhì)殺死它們,。前兩種方法可以立即排除,，第三種方法則引起了人們的興趣。

作為一位充滿好奇心且學問深厚的科學家,，李斯特當時已經(jīng)聽說了礦物雜酚油（從煤焦油或其他礦物油中蒸餾而成的液體）在防止鐵道枕木腐爛上的應用,。出于同樣這些微生物需要對患者痛苦負責的直覺，他決定嘗試用一種煤焦油的餾分——碳酸——來治療患者的傷口,。最初的結果令人震驚：此前普遍需要截肢的復合骨折患者,，現(xiàn)在竟然可以在肢體完好無損的情況下康復。

李斯特所發(fā)現(xiàn)的其實是世界上第一種醫(yī)用消毒藥水,，而非抗生素,。碳酸對人體具有毒性，因此只能謹慎地用于處理傷口,。成果豐富的德國科學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）希望能做得更好,。他對德國民間傳說中神射手Freischütz的故事十分著迷，故事中百發(fā)百中的神射手與魔鬼達成交易,，獲得了6枚能避開所有障礙擊中目標的神奇魔彈,。那么，有沒有可能制造出一種能殺死細菌,，但不會傷害人類細胞的化學魔彈呢,？

埃爾利希的學術背景是組織學，尤其擅長對組織樣本染色,，以便在顯微鏡下觀察,。他發(fā)現(xiàn)，某些染料分子會使一些細胞著色，對其他細胞卻沒有效果,，就像傳說中會尋找目標的神奇魔彈一樣,。埃爾利希意識到，這些染料分子或許能幫助他實現(xiàn)選擇性抗生素的夢想,。

1909年,，埃爾利希的想法最終獲得了成功，他和日本助手秦佐八郎發(fā)明了砷凡納明,。這是一種有機砷染料,，能夠在不殺死病人的情況下殺死梅毒細菌。不過,，砷凡納明只對梅毒有效,。德國法本公司拜耳實驗室的研究人員開始思考能否用同樣的方法開發(fā)出用途更廣的抗生素。

化學家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了數(shù)千種染料,，并由德國病理學家和細菌學家格哈德·多馬克在實驗室中對感染病菌的小鼠進行了試驗,。在無數(shù)次失敗之后，一種稱為百浪多息的染料終于獲得了成功,，成為世界上第一種真正通用的抗生素,。盡管拜耳實驗室團隊認為埃爾利希的理論是百浪多息藥效顯著的原因，但后來的研究顯示,，這與該化合物的染色能力并沒有關系,。

到底是什么讓抗生素擁有如此神奇的功能呢？

相對而言,，發(fā)明能在皮膚和組織表面上殺死微生物的新型消毒藥水要簡單得多,。然而，消毒藥水是非?？膳碌臍⒕鷦浩茐募毦窘Y構的化學物質(zhì)往往也會破壞人體細胞中的相同結構,。幸運的是，有些細菌結構并不會存在于人體細胞中,，即使存在，它們也非常不同,。這就是抗生素功能的關鍵：利用細菌與人類細胞相似而不相同的事實,。

從第一種抗生素被發(fā)現(xiàn)以來的將近一個世紀時間里，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個可以利用的細菌特異性特征庫,。例如,，抗生素磺胺針對的是人類身上不存在的一部分細菌生命過程。葉酸和維生素B9一樣,，在所有生物體中都是DNA合成的必需物質(zhì),。人類通過食用水果和蔬菜獲得葉酸，但細菌必須通過與人體細胞完全不同的過程從頭開始合成,。與其他磺胺類藥物一樣,，磺胺通過在細菌體內(nèi)競爭酶反應位點,，抑制葉酸的合成，從而阻止細菌的DNA合成過程,，同時不會對人體新陳代謝產(chǎn)生影響,。

亞歷山大·弗萊明在1928年偶然發(fā)現(xiàn)的青霉素（盤尼西林），以及其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美羅培南）,，針對的也是人類細胞不具有的部分細菌結構：細胞壁,。細菌細胞就像是裝得太滿、用麻線包扎起來的烤肉,，麻線就相當于細胞壁,，一旦去掉，細菌細胞就會“爆炸”,。

細菌構建細胞壁的過程很像人們建造籬笆,。先放置一些柵欄柱，然后用釘槍將水平支撐木條和木板釘上去,。青霉素的作用就是堵住細菌的“釘槍”,，使其細胞壁中的“柵欄柱”無法連接起來,。另一方面,，萬古霉素等糖肽類抗生素則會像厚厚的防彈毯一樣，包裹住細菌細胞壁的柵欄柱,，細菌的“釘槍”依然能使用,，但沒有一顆釘子能釘上去。

這些都是理想的情況,。其他主要抗生素類別所針對的細菌生命部分與人類細胞中的機制更為相似,，但依然存在足夠的差異，使它們能成為作用目標,。這些差異可以非常微小,，但在作為選擇性抗生素和消毒藥水之間依然存在著一條細小的界線。

舉例來說,，許多藥物以蛋白質(zhì)的合成過程為目標,。抗生素能阻止緊密纏繞的DNA被解包和讀取，阻塞RNA轉錄過程,，或者關閉將RNA分子轉錄,、翻譯為蛋白質(zhì)的分子工廠。在這些情況下,，人體細胞中的等同過程由不同形狀的酶完成,，并且不具有抗生素進行工作時所需的相同“抓手”——如果一樣的話問題就嚴重了，這些過程的中止對人類細胞來說同樣致命,。

細菌的反擊

這是人類與細菌斗爭故事中的進攻部分,，但還有防御的部分：細菌具有反擊的傾向。一種簡單的防御方法是在抗生素造成傷害之前將其清除,，就像用水泵不斷從地下室抽水,，防止被水淹沒一樣。細菌的外排泵會不斷清除抗生素,，阻止它們進行工作,。一個外排泵可以通過識別和去除幾種不同類型的抗生素來提供多重耐藥性，從而成為難以對付的耐藥機制,。

細菌還可以合成新的蛋白質(zhì),，在抗生素發(fā)揮作用之前斷開并解除其功能結構。這個策略最著名的例子或許是某些細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶,，又稱為盤尼西林酶,。這種新的酶唯一的功能便是打開具有彈性加載的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)核心，使其無法作用于細菌的細胞壁,。這類蛋白質(zhì)通常對一類抗生素具有高度特異性,，不會對其他類型產(chǎn)生作用。我們用來對付這種耐藥機制的方法之一,，就是將原有的抗生素與針對新酶的新抗生素打包在一起,。

細菌擁有的另一種防御策略是制造能與抗生素結合的蛋白質(zhì)酶，作為分子“約束衣”,，阻止它們抓住目標并使其成為無助的旁觀者,。這些酶的工作機制是利用磷酰基,、乙?；⒑塑账峄?、糖基或羥基等化學基團與抗生素的關鍵部分結合，阻止它們與細菌的目標部位結合,。通常而言,，這些酶只對某一抗生素家族起作用，因此交叉耐藥性并不是問題。

對細菌來說,，或許最明顯和最有效的耐藥方法是改變抗生素的目標,，使抗生素無法識別出自己。這種耐藥方法非常普遍,，而且有許多實現(xiàn)的途徑,。例如，只需將細胞壁“柵欄柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸變?yōu)镈-乳酸,，一個非常小的調(diào)整,，就可以使萬古霉素等氨基糖苷類抗生素完全失效。一旦目標改變,，我們就無法再用原來的“魔彈”來摧毀它們,。

原理上，對付這類耐藥細菌的方法很簡單,，就是找到新的“魔彈”,。然而，許多抗生素來自微生物本身,，生存壓力會迫使微生物物種不斷發(fā)展出擊敗競爭對手的武器,。這些微生物制造抗生素的方式往往不是很靈活：它們非常擅長制造特異性的結構，但如果這一結構不再與目標相吻合,，它們就很難調(diào)整過來,。我們還在大自然中發(fā)現(xiàn)了許多顯而易見的抗生素，但隨著時間推移,，這樣的抗生素已經(jīng)越來越難以找到,。目前我們所使用的廣譜抗生素中，除了頭孢洛林一種之外,，其他都是在10年前發(fā)現(xiàn)的,，幾乎一半發(fā)現(xiàn)于1950年到1960年的“黃金時代”。

我們還有許多其他方法,，其中一個備受關注的方法是尋找隱性抗生素,，這就涉及到促使細菌生成它們通常不會生成的分子。這種方法能否奏效還有待時間的檢驗,，目前我們的最佳選擇是轉向有機化學,，該領域已經(jīng)為我們提供了精確的工具，以其他學科難以想象的方式對分子進行調(diào)整,。利奈唑胺正是人類利用有機化學技術從無到有開發(fā)出來的一種抗生素,，能阻止核糖體與mRNA連接，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成,。我們還能用有機化學對自然界中發(fā)現(xiàn)的抗生素進行調(diào)整,。例如,，美國Tetraphase制藥公司正在嘗試改造四環(huán)霉素，使其適應多種耐藥性細菌的目標位置,。

我們唯一不能做的一件事就是放棄,，因為細菌永遠不會放棄。制藥業(yè)已經(jīng)耗費了大量資金尋找新的抗生素,，許多公司在一無所獲之后宣布放棄,。這很危險。我們需要明白,，探索過程必將是緩慢而艱難的,。盡管科學家在努力設計更好的有機化學工具，以更快地制造抗生素分子,，但這一過程并不容易,。抗生素耐藥性是一場人類一開始就處于下風的軍備競賽,。我們現(xiàn)在需要做的更多,，否則等待我們的只有失敗。我們所有人的生命都與此息息相關,。