75歲后肺癌風(fēng)險會神秘下降

本質(zhì)上來說，癌癥是由DNA突變積累所導(dǎo)致的,，因此癌癥與年齡密切相關(guān),。理論上來說,，隨著年齡增長，積累的基因突變更多，癌癥發(fā)生的風(fēng)險就更高。75歲后肺癌風(fēng)險會神秘下降,！

與這個觀點相印證的是，大多數(shù)癌癥的確發(fā)生在60歲以上的老年人當(dāng)中,；但與之不符的是,，當(dāng)年齡進一步增加，高齡者的癌癥發(fā)病率反而會下降,。有研究認(rèn)為,，大多數(shù)實體瘤的發(fā)病率在75-85歲后會降低。

這是為啥,？長壽還有這效果,？

近期,，《自然》雜志發(fā)表評論文章,，討論了兩篇發(fā)表在預(yù)印本雜志bioRxiv上的論文。一篇論文發(fā)現(xiàn),，在衰老小鼠中,，抑癌基因失活帶來的影響會減弱,，如PI3K/AKT通路的負調(diào)節(jié)因子PTEN。另外一項研究則發(fā)現(xiàn),，衰老會增加小鼠和人類肺部NUPR1蛋白,，這種蛋白會影響細胞鐵代謝，導(dǎo)致癌細胞陷入缺鐵狀態(tài),、失去干性,，無法快速生長。

看來,，衰老給組織帶來的負面影響,，對癌細胞也是生效的，可以說是禍福相生了,。

確實,，隨著年齡的增長，組織環(huán)境也在變化,。比如說,，衰老的肺部可能具有更多的疤痕組織、再生能力也較差,，這對于癌細胞的生長來說還真談不上理想的環(huán)境,。

為了了解衰老對癌癥發(fā)展的影響，斯坦福團隊開展了實驗,。研究者們利用Cre系統(tǒng),，在4-6月齡年輕小鼠和20-21月齡年老小鼠中激活KRAS突變。

神奇的是,，15周后,，研究者觀察到，年輕小鼠中腫瘤生長速度遠遠超過年老小鼠,，腫瘤負荷高達三倍,。

年輕小鼠比年老小鼠腫瘤生長更快

為了找出背后的原因，研究者利用CRISPR系統(tǒng)對小鼠中25個已知或推測的抑癌基因以此敲除并觀察變化,。

抑癌基因敲除后,，顯然，小鼠的腫瘤生長會更加快速,，但在年輕小鼠中腫瘤生長速度更快,。例如，抑制PTEN使年輕小鼠和年老小鼠都發(fā)展出肺癌,，但年輕小鼠中的腫瘤負荷約為年老小鼠的2.5倍,。

單細胞RNA測序結(jié)果顯示，癌細胞中也存在諸多衰老相關(guān)的基因表達改變,，說明年齡同樣會成為癌細胞轉(zhuǎn)化的干擾項,。

另一篇來自MSKCC的研究,，則更具體地尋找到了一個衰老限制腫瘤發(fā)生的中介，NUPR1,。NUPR1是一種核蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,，參與鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控和DNA修復(fù)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,、氧化應(yīng)激等其他細胞過程,。

研究者發(fā)現(xiàn)，在衰老的荷瘤小鼠中,，能觀察到鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的一致性改變,，其中表達變化最大的就是NUPR1。此外,，在多種其他癌癥中也觀察到了NUPR1表達的升高,，NUPR1還可以有作為抗癌靶點的潛力。

實驗中,，研究者發(fā)現(xiàn),，NUPR1表達的增加導(dǎo)致了衰老細胞中的功能性鐵缺乏，并造成了細胞干性的丟失,，抑制了腫瘤的生長,。使NUPR1基因失活，則會令衰老小鼠的腫瘤易感性升高到年輕小鼠的水平,。

對人類組織的分析顯示,，70以上人群相較50歲以下人群，肺組織含有更高水平的NUPR1,，意味著這條通路可能是保守的,。

高齡人群中NUPR1水平更高

在《自然》的評論文章中，有研究者指出,，高齡老人癌癥發(fā)病率下降可能是一種統(tǒng)計學(xué)上的偏倚,。根據(jù)一份尸檢統(tǒng)計數(shù)據(jù)，雖然癌癥登記數(shù)據(jù)顯示,，65-84歲癌癥高峰期后發(fā)病率有所下降,，但從尸檢結(jié)果看，在高齡老人中癌癥發(fā)病仍然是持續(xù)增加的,，意味著高齡者缺乏相關(guān)的診斷可能才是真正的原因,。

不過研究者也補充道，肺癌的確有其特殊性,，將尸檢數(shù)據(jù)考慮在內(nèi)它仍表現(xiàn)出高峰期后的發(fā)病率下滑,。或許本研究的結(jié)論無法普遍推廣到其他癌種。75歲后肺癌風(fēng)險會神秘下降,！