75歲后肺癌風(fēng)險(xiǎn)會神秘下降

本質(zhì)上來說,，癌癥是由DNA突變積累所導(dǎo)致的,，因此癌癥與年齡密切相關(guān),。理論上來說，隨著年齡增長,，積累的基因突變更多,，癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就更高。75歲后肺癌風(fēng)險(xiǎn)會神秘下降,！

與這個(gè)觀點(diǎn)相印證的是,，大多數(shù)癌癥的確發(fā)生在60歲以上的老年人當(dāng)中；但與之不符的是,，當(dāng)年齡進(jìn)一步增加,，高齡者的癌癥發(fā)病率反而會下降。有研究認(rèn)為，大多數(shù)實(shí)體瘤的發(fā)病率在75-85歲后會降低,。

這是為啥,？長壽還有這效果？

近期,，《自然》雜志發(fā)表評論文章,，討論了兩篇發(fā)表在預(yù)印本雜志bioRxiv上的論文。一篇論文發(fā)現(xiàn),，在衰老小鼠中,，抑癌基因失活帶來的影響會減弱,，如PI3K/AKT通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子PTEN,。另外一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，衰老會增加小鼠和人類肺部NUPR1蛋白,，這種蛋白會影響細(xì)胞鐵代謝,，導(dǎo)致癌細(xì)胞陷入缺鐵狀態(tài)、失去干性,，無法快速生長,。

看來，衰老給組織帶來的負(fù)面影響,，對癌細(xì)胞也是生效的,，可以說是禍福相生了。

確實(shí),，隨著年齡的增長,，組織環(huán)境也在變化。比如說,，衰老的肺部可能具有更多的疤痕組織,、再生能力也較差，這對于癌細(xì)胞的生長來說還真談不上理想的環(huán)境,。

為了了解衰老對癌癥發(fā)展的影響,，斯坦福團(tuán)隊(duì)開展了實(shí)驗(yàn)。研究者們利用Cre系統(tǒng),，在4-6月齡年輕小鼠和20-21月齡年老小鼠中激活KRAS突變,。

神奇的是，15周后,，研究者觀察到,，年輕小鼠中腫瘤生長速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過年老小鼠，腫瘤負(fù)荷高達(dá)三倍,。

年輕小鼠比年老小鼠腫瘤生長更快

為了找出背后的原因,，研究者利用CRISPR系統(tǒng)對小鼠中25個(gè)已知或推測的抑癌基因以此敲除并觀察變化。

抑癌基因敲除后，顯然,，小鼠的腫瘤生長會更加快速,，但在年輕小鼠中腫瘤生長速度更快。例如,，抑制PTEN使年輕小鼠和年老小鼠都發(fā)展出肺癌,，但年輕小鼠中的腫瘤負(fù)荷約為年老小鼠的2.5倍。

單細(xì)胞RNA測序結(jié)果顯示,，癌細(xì)胞中也存在諸多衰老相關(guān)的基因表達(dá)改變,，說明年齡同樣會成為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的干擾項(xiàng)。

另一篇來自MSKCC的研究,，則更具體地尋找到了一個(gè)衰老限制腫瘤發(fā)生的中介,，NUPR1。NUPR1是一種核蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,，參與鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控和DNA修復(fù),、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等其他細(xì)胞過程,。

研究者發(fā)現(xiàn),，在衰老的荷瘤小鼠中，能觀察到鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的一致性改變,，其中表達(dá)變化最大的就是NUPR1,。此外，在多種其他癌癥中也觀察到了NUPR1表達(dá)的升高,，NUPR1還可以有作為抗癌靶點(diǎn)的潛力,。

實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn),，NUPR1表達(dá)的增加導(dǎo)致了衰老細(xì)胞中的功能性鐵缺乏,，并造成了細(xì)胞干性的丟失，抑制了腫瘤的生長,。使NUPR1基因失活,，則會令衰老小鼠的腫瘤易感性升高到年輕小鼠的水平。

對人類組織的分析顯示,，70以上人群相較50歲以下人群,，肺組織含有更高水平的NUPR1，意味著這條通路可能是保守的,。

高齡人群中NUPR1水平更高

在《自然》的評論文章中,，有研究者指出，高齡老人癌癥發(fā)病率下降可能是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚,。根據(jù)一份尸檢統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),，雖然癌癥登記數(shù)據(jù)顯示,，65-84歲癌癥高峰期后發(fā)病率有所下降，但從尸檢結(jié)果看,，在高齡老人中癌癥發(fā)病仍然是持續(xù)增加的,，意味著高齡者缺乏相關(guān)的診斷可能才是真正的原因。

不過研究者也補(bǔ)充道,，肺癌的確有其特殊性,，將尸檢數(shù)據(jù)考慮在內(nèi)它仍表現(xiàn)出高峰期后的發(fā)病率下滑?；蛟S本研究的結(jié)論無法普遍推廣到其他癌種,。75歲后肺癌風(fēng)險(xiǎn)會神秘下降！