面對全球死亡人數(shù)最多的傳染病,，新型抑制劑能否幫助應(yīng)對耐藥性危機(jī),？(2)

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2024-12-23 15:00:31 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

因此，細(xì)菌的正常生長少不了GuaB的參與,。換個角度,，如果能抑制細(xì)胞中的GuaB，是不是就能限制致病細(xì)菌的生長,？

在已有的研究中,，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)鑒定出了多個具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的GuaB抑制劑骨架。不過,，受限于最低抑菌濃度和代謝負(fù)擔(dān),，這些結(jié)構(gòu)在動物模型中的應(yīng)用受到了阻礙。

近期,，在一項發(fā)表于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters的研究中,，基因泰克研究團(tuán)隊領(lǐng)銜開發(fā)了一種具有良好安全性和藥物代謝動力學(xué)特征的二氫惡嗪喹啉酮GuaB抑制劑。論文指出,，經(jīng)過進(jìn)一步優(yōu)化,，這類抑制劑有望與現(xiàn)有療法相結(jié)合，幫助開發(fā)新型結(jié)核病治療方案,。

優(yōu)化起點：新型GuaB抑制劑

這項研究的起點,，要從2024年8月基因泰克團(tuán)隊領(lǐng)銜發(fā)表的另一項研究說起。在這篇發(fā)表于mBio期刊的論文里,，研究團(tuán)隊的目標(biāo)是篩選除能夠?qū)挂环N多重耐藥細(xì)菌——鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）感染的小分子GuaB抑制劑,。

在證實了GuaB對鮑曼不動桿菌生長的必要性后,，研究團(tuán)隊基于已經(jīng)解析出的不同細(xì)菌的GuaB晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了化合物骨架的從頭設(shè)計,，鑒定出3種對廣泛細(xì)菌類型具有活性的化合物。

在進(jìn)一步的探索中,，其中兩種GuaB抑制劑（G1和G2）不僅展現(xiàn)出了良好的選擇性與低細(xì)胞毒性，還在中性粒細(xì)胞減少的大腿感染小鼠模型中,，有效降低了大腿肌肉的鮑曼不動桿菌數(shù)量，展現(xiàn)出劑量依賴性的殺菌功效,。再加上靶向自發(fā)耐藥頻率低的優(yōu)勢，這些新型GuaB抑制劑成為具有治療潛力的先導(dǎo)化合物,。

值得一提的是,，該團(tuán)隊近期的另一項研究發(fā)現(xiàn)，GuaB抑制劑對鮑曼不動桿菌和大腸桿菌這兩種細(xì)菌有著不同的殺菌動力學(xué),。相比于其他類型的抗生素,，當(dāng)GuaB抑制劑存在時，細(xì)菌表現(xiàn)出了不同的形態(tài)特征,。這些結(jié)果反映出GuaB抑制劑的全新作用機(jī)制，也強(qiáng)調(diào)了基于GuaB抑制劑開發(fā)新型抗生素的潛力,。

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