面對全球死亡人數(shù)最多的傳染病,，新型抑制劑能否幫助應(yīng)對耐藥性危機(jī)？(3)

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2024-12-23 15:00:31 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

而將mBio論文的發(fā)現(xiàn)與結(jié)核病聯(lián)系在一起的,，是對這些先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步分析結(jié)果,。基因泰克的研究人員發(fā)現(xiàn),，化合物G1除了抑制鮑曼不動(dòng)桿菌,，還對結(jié)核分歧桿菌（包括強(qiáng)毒性的全球標(biāo)準(zhǔn)毒株H37Rv，以及弱毒株H37Ra）具有強(qiáng)效活性,。

這樣的發(fā)現(xiàn)讓研究人員意識到,，這種全新的GuaB抑制劑還有更廣泛的應(yīng)用前景。由于G1本身的代謝穩(wěn)定性較差,，為了設(shè)計(jì)有效的候選藥物,，還需要從結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行優(yōu)化,，提高化合物的代謝穩(wěn)定性與效力。

合成穩(wěn)定,、安全的理想骨架

G1的分子結(jié)構(gòu)如下圖所示,。在構(gòu)效關(guān)系研究（SAR）中，研究團(tuán)隊(duì)首先對其中的潛在代謝薄弱環(huán)節(jié)——連接子的酰胺“動(dòng)刀”,。他們用吡啶環(huán)代替酰胺,，得到的化合物1增強(qiáng)了對結(jié)核分歧桿菌的效力，不過代謝不穩(wěn)定的問題仍然存在,，此外還有藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn),。因此，研究團(tuán)隊(duì)以此為新的起點(diǎn),，來尋找提高代謝穩(wěn)定性,，同時(shí)減輕藥物相互作用的優(yōu)化策略。

▲G1化合物的分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)代謝物鑒定分析結(jié)果,，此時(shí)分子的二氫吡喃喹啉頭部基團(tuán)成為了主要的代謝軟點(diǎn),，下一步優(yōu)化的目標(biāo)自然也鎖定在這里。經(jīng)過一系列改造,，研究發(fā)現(xiàn)頭部基團(tuán)改為二氫惡嗪喹啉酮的化合物（化合物7）在保持較高效力的同時(shí),，在人類肝細(xì)胞中更加穩(wěn)定，代表藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)也有所改善,。

在化合物7的基礎(chǔ)上,，研究團(tuán)隊(duì)對分子的連接子與氯吡啶尾部基團(tuán)進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，由此得到的化合物15不僅保留了對結(jié)核分歧桿菌的良好活性,，更重要的是在藥理學(xué)體外安全性試驗(yàn)中表現(xiàn)穩(wěn)定,。在接下來的小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，化合物15表現(xiàn)出了中等穩(wěn)定性與適中的清除率,。此外,，化合物15還擁有對細(xì)菌GuaB的高度選擇性，對人類肝細(xì)胞未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性,。

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