美國強(qiáng)生公司設(shè)計了一種新穎的馬賽克疫苗,，即把兩種不同艾滋病病毒亞型的多種抗原集中在一種疫苗上,，初步的臨床試驗結(jié)果，該疫苗具有良好的耐受性,，有一定的免疫應(yīng)答。（資料圖/圖）

經(jīng)過三十年的研發(fā)，目前仍然沒有一例艾滋病疫苗達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn),，但隨著科學(xué)家們對艾滋病病毒結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及人體反應(yīng)等研究的不斷深入,，新的艾滋病疫苗有望取得突破,。

國內(nèi)有媒體最近報道了美國強(qiáng)生公司一項新艾滋病疫苗的安全性臨床試驗結(jié)果，由于采用“全球首次HIV疫苗臨床試驗”,、“100%產(chǎn)生了對抗HIV的抗體”等說法,，迅速被國內(nèi)眾多媒體轉(zhuǎn)載，引發(fā)普遍關(guān)注,。不過很快,，就有專業(yè)人士指出，這是一項對科學(xué)研究的過度解讀甚至是誤讀,，因為這只是一項很初步的臨床試驗結(jié)果,，僅僅證明強(qiáng)生公司研發(fā)的這種疫苗具有良好的耐受性，并且有一定的免疫應(yīng)答,，但是所產(chǎn)生的抗體是否能對抗HIV,，對受試志愿者是否能起到較好保護(hù)作用，還需要進(jìn)一步臨床試驗證據(jù),。

在30年艾滋病疫苗研究歷史中,，曾經(jīng)出現(xiàn)過很多這種令人鼓舞的臨床研究結(jié)果，但是大多數(shù)最后都折戟沉沙,。面對狡猾而善變的艾滋病病毒,，科學(xué)家們不斷經(jīng)歷希望、失敗,、新希望的過程,，能否為我們帶來安全有效的艾滋病疫苗呢,？

屢敗屢戰(zhàn)

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征。據(jù)推測,，該病是在19世紀(jì)末或20世紀(jì)初出現(xiàn)的,，但是直到1981年，艾滋病才被美國疾病預(yù)防控制中心確定為一種新的疾病,。1984年,，美國國家癌癥研究所宣布找到艾滋病的罪魁禍?zhǔn)住祟惷庖呷毕莶《荆℉IV），一種專門攻擊人體免疫系統(tǒng),，使機(jī)體喪失免疫能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒,。

由于不健康的性生活、不正規(guī)的輸血,、注射吸毒和母嬰傳播等原因,，加上艾滋病病毒潛伏期長，艾滋病迅速成為對人類健康造成巨大威脅的全球公共衛(wèi)生問題,。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù),，目前全球艾滋病攜帶者約有3670萬人，每年新增感染者約200萬人,，死亡病例累計超過3500萬人,。非洲地區(qū)受艾滋病影響最為嚴(yán)重，艾滋病攜帶者超過2500萬人,，南非則是艾滋病攜帶者最多的國家,，超過680萬人，占南非總?cè)丝诘?8%,，美國約有120多萬人感染艾滋病病毒,，中國的艾滋病攜帶者約有60萬。艾滋病給世界各國造成巨大的社會問題和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),，到2031年,，全球每年花在艾滋病治療和預(yù)防上的費(fèi)用將多達(dá)350億美元，是目前的3倍,。

預(yù)防性疫苗研發(fā)成為減少艾滋病傳播的重要希望,，以至美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部在剛剛發(fā)現(xiàn)HIV不久，就急切地宣布將在兩年內(nèi)研制出艾滋病疫苗,。1987年,，美國國立衛(wèi)生研究院啟動了歷史上第一個艾滋病疫苗的臨床試驗，衛(wèi)生部官員,、科學(xué)家和公眾都很興奮,，大家以為很快就能等到艾滋病疫苗上市，從而消滅艾滋病。

不過之后的30年間,，全球科學(xué)家們開發(fā)的艾滋病疫苗多達(dá)四十多個,，在美國國立健康研究院旗下臨床試驗網(wǎng)站登記已完成的各階段臨床試驗就有兩百多次，全球每年用在艾滋病疫苗研發(fā)的經(jīng)費(fèi)超過8億美元,，但是至今仍沒有一個艾滋病疫苗達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn),。

大多數(shù)艾滋病疫苗只是開展了早期臨床試驗，包括臨床I或II期試驗,，主要測試健康人群對這些疫苗的耐受力,，就像最近強(qiáng)生公司開展的艾滋病疫苗臨床試驗一樣，只是證明這些疫苗具有較好的耐受性,，且沒有嚴(yán)重副作用,，而疫苗是否有良好的保護(hù)效果，即有效性,，則需要大規(guī)模的臨床III期甚至IV期試驗進(jìn)行評價。

迄今為止,，只有六項有效性臨床試驗得以完成,，但是僅有一種艾滋病疫苗證明有一定保護(hù)效果。該臨床試驗是由美國陸軍醫(yī)學(xué)研究和物資司令部發(fā)起,，所用疫苗為聯(lián)合疫苗,，由兩種疫苗組成，一種是由法國賽諾菲（Sanofi-Pasteur）公司開發(fā)的ALVAC疫苗,，用于初次免疫,，另一種是由美國VaxGen公司研發(fā)的AIDSVAX疫苗，用于加強(qiáng)免疫,，這兩種疫苗在之前進(jìn)行的獨(dú)立試驗中都不能有效預(yù)防HIV,，研究人員希望兩種疫苗的聯(lián)合免疫，能產(chǎn)生較好的保護(hù)效果,。該臨床試驗開始于2003年,，在泰國招募了1.6萬多人，結(jié)果顯示在免疫一年時,，試驗組的RV144保護(hù)率比對照組提高60%以上,，到3.5年之后，試驗組的保護(hù)率只比未注射疫苗的對照組高出31%,。這是迄今為止最好的艾滋病疫苗有效性臨床試驗結(jié)果,，不過這種預(yù)防效果顯然不能達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)。

另一項引人矚目的艾滋病疫苗臨床試驗HVTN-505,，由美國國家過敏和傳染病研究所于2009年發(fā)起,，采用了與RV144不同的策略，即用一種復(fù)制缺陷型的重組5型腺病毒作為載體,，攜帶多種艾滋病病毒包膜糖蛋白的抗原基因,，將攜帶抗原基因的腺病毒載體對志愿者進(jìn)行初次免疫,，再用一種免疫強(qiáng)化劑使其在體內(nèi)表達(dá)抗原，從而激活抗體產(chǎn)生,。該臨床試驗主要在美國19個城市進(jìn)行,，招募了2504個志愿者，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，注射疫苗組感染艾滋病的人數(shù)竟然比未注射的對照組要多,，而且免疫并沒有降低艾滋病感染者體內(nèi)的病毒載量。2013年4月,，該研究所宣布停止該臨床試驗,。雖然并沒有證據(jù)表明，注射這種重組DNA疫苗會使受試者感染艾滋病的風(fēng)險增加,，但是該疫苗沒有保護(hù)效果是不爭的事實,。

中國疾病預(yù)防與控制中心的研究人員也開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的艾滋病疫苗，他們利用天壇痘苗病毒作為載體,，表達(dá)HIV表面糖蛋白抗原作為疫苗,，臨床I期試驗顯示了該疫苗安全性，臨床II期試驗也已完成,，臨床結(jié)果有待公布,。

知己知彼

艾滋病疫苗的研發(fā)之所以如此艱難，主要有幾個重要原因,。一是艾滋病病毒非常善變,，僅其包膜糖蛋白的可能突變形式就達(dá)13000種以上，單個或少數(shù)幾種疫苗很難對付變化莫測的艾滋病病毒,；二是艾滋病病毒善于潛伏,，一般潛伏期為8-10年，病毒感染人體免疫細(xì)胞后,，會將病毒DNA整合到宿主基因組中,，很難清除；三是艾滋病病毒只對人類造成傷害,，靈長類動物雖然也有類似的病毒SIV,，但是卻不發(fā)病，很多HIV疫苗在獼猴身上能產(chǎn)生對抗SIV的中和抗體,，但是在人體臨床試驗中卻不能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和HIV的特異抗體,。

這些都是艾滋病病毒自身特點(diǎn)，艾滋病病毒是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)病毒中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的,，經(jīng)過三十多年的努力,，科學(xué)家們對其分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、起源歷史等可以說是了如指掌,。但是,，研發(fā)艾滋病疫苗最主要的困難還在于，人們對機(jī)體如何應(yīng)對艾滋病病毒的免疫機(jī)制還不是很清楚,，這也是最近科學(xué)家們努力的主要方向,。

天花、埃博拉等病毒感染人體后,，感染者中都會有一定比例自愈者,，但是尚沒有發(fā)現(xiàn)一例艾滋病自愈病例，而且艾滋病感染者對艾滋病病毒的免疫反應(yīng)較弱,，剛開始只是產(chǎn)生一些非特異抗體,，要等到感染數(shù)年之后，才能生產(chǎn)特異的中和抗體,，但是此時病毒往往已經(jīng)遍布全身,，在眾多的免疫細(xì)胞中大量繁殖，甚至?xí)业揭恍┛贵w難以抵達(dá)的藏身之所躲藏起來,，導(dǎo)致這些中和抗體很難徹底清除病毒,。

不過，最近有人在艾滋病感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)少量能中和大多數(shù)艾滋病病毒亞型的廣譜中和抗體,，引起艾滋病研究領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛關(guān)注,，大家希望能設(shè)計出特效疫苗,，激發(fā)機(jī)體大量產(chǎn)生這種廣譜中和抗體,。2016年9月，一個瑞士蘇黎世大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊在《自然醫(yī)學(xué)》雜志報道稱,，通過對近4500名艾滋病感染者進(jìn)行深入分析,，發(fā)現(xiàn)其中有239名體內(nèi)產(chǎn)生了廣譜中和抗體，而這些廣譜中和抗體含量與病毒載量,、密度以及感染時間相關(guān),，另外該研究還發(fā)現(xiàn)黑人感染者產(chǎn)生的中和抗體量要顯著高于白人，而且不同的病毒亞型也對中和抗體的產(chǎn)生有一定影響,。盡管目前所有艾滋病疫苗均沒能引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體,，包括RV144免疫方案和HVTN-505免疫方案，但是這項研究對艾滋病疫苗研發(fā)和免疫方案設(shè)計有所幫助,。

新的希望

盡管RV144臨床試驗沒有取得理想效果,，但是給研究人員帶來新的希望和啟發(fā)。

一個由美國國家過敏癥與傳染病研究所,、蓋茨基金會,、美國軍方HIV研究項目、法國賽諾菲公司、美國HIV臨床網(wǎng)絡(luò),、瑞士諾華公司等機(jī)構(gòu)聯(lián)合組建的合作組織,，在RV144臨床試驗基礎(chǔ)上開展了很多改進(jìn)研究，針對南非常見的艾滋病病毒C亞型,，對所用疫苗,、加強(qiáng)免疫程序進(jìn)行了多處調(diào)整，形成了新的免疫方案,。該免疫方案于2015年完成了臨床I/IIa臨床試驗,，除了采用免疫效果更好的疫苗，還將免疫時間從半年延長到一年,，強(qiáng)化免疫也增加了一次,，同時增加一個免疫強(qiáng)化劑，結(jié)果顯示該免疫方案能引發(fā)機(jī)體對艾滋病病毒C亞型產(chǎn)生免疫反應(yīng),，效果不低于RV144,。

經(jīng)過評估，該合作組織2016年底啟動了該免疫方案的有效性臨床試驗,，代號為HVTN 702,，計劃在南非招募5400名志愿者，年齡18歲到35歲,，在一年內(nèi)接受5次免疫注射,，預(yù)計到2020年結(jié)束。研究人員希望通過上述調(diào)整,，能增加疫苗效價,，提高疫苗密度，并延長疫苗作用時間,，以期引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng),，產(chǎn)生更多的中和抗體，以提升該免疫方案的免疫效果,，至少與RV144臨床試驗中免疫一年時的保護(hù)率60%相當(dāng),。

除了這些臨床試驗，該聯(lián)合攻關(guān)組織還準(zhǔn)備了多項新的免疫方案,，其安全性臨床試驗均已陸續(xù)開展,。其它多個研究機(jī)構(gòu)也加入到艾滋病疫苗的研發(fā)中，強(qiáng)生公司所設(shè)計的疫苗則是一種更新穎的馬賽克疫苗,，即把兩種不同艾滋病病毒亞型的多種抗原集中在一種疫苗上,，臨床前試驗顯示，該疫苗可將獼猴單次暴露獼猴艾滋病病毒的感染風(fēng)險降低94%,，而6次暴露后,，保護(hù)率仍可達(dá)66%,。安全性臨床試驗則表明該疫苗具有良好的耐受性，并能讓受試者都產(chǎn)生免疫反應(yīng),。

雖然過去30年的努力,，證明艾滋病疫苗研發(fā)不會一蹴而就，但是隨著科學(xué)家們對艾滋病病毒特點(diǎn),、人體免疫系統(tǒng)與病毒相互作用機(jī)制等方面了解得愈發(fā)透徹,，艾滋病疫苗一定能研制成功,。在此之前，艾滋病疫苗研發(fā)的任何重大進(jìn)展,，都值得期待,。