更為重要的是，在其I期臨床研究（NCT05533463）中,，HRS-4642也展示出良好的抗腫瘤活性,。論文顯示,，2名接受過多線標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,，分別接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治療后,，靶病灶分別縮小53%和31%,，達(dá)部分緩解（PR）標(biāo)準(zhǔn),。這使得HRS-4642成為第一個(gè)被報(bào)道臨床有效的KRAS G12D特異性抑制劑。

研究團(tuán)隊(duì)指出：“2名經(jīng)過多線標(biāo)準(zhǔn)治療患者經(jīng)HRS-4642治療取得部分緩解,，腫瘤生長受到顯著抑制,，充分說明KRAS G12D具有臨床可靶向性，為KRAS G12D腫瘤患者提供了有效的治療策略,，標(biāo)志著KRAS G12D進(jìn)入靶向治療新階段,。”

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在參與1期臨床試驗(yàn)的2名KRAS G12D突變腫瘤患者中,，HRS-4642展示出臨床活性

隨后,，為尋找HRS-4642協(xié)同增敏靶標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過體外全基因組CRISPR篩選,，繪制了其增敏/耐受圖譜,。對(duì)篩選數(shù)據(jù)進(jìn)行富集分析，提示蛋白酶體或可為HRS-4642增敏靶標(biāo),。對(duì)TCGA數(shù)據(jù)的分析也發(fā)現(xiàn),，蛋白酶體signature低表達(dá)與泛癌、肺腺癌及胰腺癌長生存相關(guān),。

研究團(tuán)隊(duì)使用蛋白酶體抑制劑卡非佐米（carfilzomib）及HRS-4642進(jìn)行聯(lián)合給藥,，發(fā)現(xiàn)該方案可在體外協(xié)同殺傷KRAS G12D突變細(xì)胞系，體內(nèi)聯(lián)合抑制KRAS G12D腫瘤生長,。RNA-seq,、DIA蛋白質(zhì)譜等手段揭示，HRS-4642與卡非佐米聯(lián)合治療主要通過下調(diào)Notch4信號(hào)通路及上調(diào)IFNα信號(hào)通路發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

此外,，流式細(xì)胞術(shù),、免疫組化等方法還發(fā)現(xiàn)，HRS-4642單藥或聯(lián)合卡非佐米,，都可重塑腫瘤微環(huán)境,，顯著促進(jìn)KRAS G12D腫瘤中CD3+、CD4+,、CD8+ T細(xì)胞的浸潤及激活,，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境“炎化”，為KRAS G12D腫瘤“靶免聯(lián)合”提供了理論基礎(chǔ),。

“我們的研究展示了HRS-4642在多個(gè)KRAS G12D突變癌腫中顯著的臨床前抗腫瘤活性,，隨著臨床研究的深入進(jìn)行，我們期待看到HRS-4642在其他癌腫中的療效,，”對(duì)于HRS-4642的前景,，研究團(tuán)隊(duì)展望道，“此外,，我們相信基于靶向的聯(lián)合治療策略對(duì)攻克KRAS G12D突變腫瘤尤為重要,。本研究為HRS-4642聯(lián)合蛋白酶體抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了有力臨床前證據(jù)，未來我們將繼續(xù)探索這些聯(lián)合策略臨床應(yīng)用的可能性,，有望為KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者提供有效,、安全的靶向聯(lián)合策略?！?/p>

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研究總結(jié)示意圖

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院李重陽博士后,、羅麗波博士、賈科毅博士及上海恒瑞醫(yī)藥有限公司李心博士為本研究共同第一作者,。上海恒瑞醫(yī)藥有限公司張喆博士和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院蔣濤副研究員為本研究共同通訊作者,。