KRAS靶向療法的開(kāi)發(fā)一直是癌癥領(lǐng)域的焦點(diǎn)。

在實(shí)體瘤中,，KRAS G12D是最常見(jiàn)的KRAS突變亞型,，尤其在胰腺癌（PDAC）、結(jié)直腸癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中頻發(fā),。然而目前,，特異性靶向KRAS G12D突變蛋白的抑制劑均處于臨床前/早期臨床研究階段,，臨床上仍缺乏有效的靶向策略。

2024年6月27日,，《細(xì)胞》子刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上線了有關(guān)KRAS G12D特異性抑制劑開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)最新進(jìn)展,。同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院任勝祥教授、周彩存教授團(tuán)隊(duì),，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李飛團(tuán)隊(duì),，與恒瑞公司藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)合作，提供了KRAS G12D抑制劑HRS-4642單藥及其與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合的治療新策略,。論文指出,，這是迄今為止第一個(gè)被報(bào)道臨床有效的KRAS G12D特異性抑制劑。

研究指出,，與臨床已有獲批靶向抑制劑的KRAS G12C突變亞型不同,，KRAS G12D缺乏靠近switch-Ⅱ結(jié)合口袋的活性殘基，使得開(kāi)發(fā)共價(jià)抑制劑極具挑戰(zhàn)性,。此外,，為了克服KRAS抑制劑常見(jiàn)的耐藥問(wèn)題，還需聯(lián)合治療以增強(qiáng)療效,，因而尋找KRAS G12D抑制劑的協(xié)同增敏靶標(biāo)也非常重要,。

在這項(xiàng)研究中，作者團(tuán)隊(duì)研發(fā)的HRS-4642是一款高親和力,、選擇性,、長(zhǎng)時(shí)效、非共價(jià)的KRAS G12D抑制劑,。

體外實(shí)驗(yàn)表明,，HRS-4642特異性結(jié)合KRAS G12D，其親和力為KRAS G12C的21倍,，野生型KRAS蛋白的17倍,。結(jié)合抑制實(shí)驗(yàn)顯示，HRS-4642抑制KRAS G12D與SOS1或RAF1結(jié)合,，發(fā)揮雙重阻滯作用,，進(jìn)而抑制下游MEK-ERK信號(hào)通路。在16個(gè)人源細(xì)胞系中,，HRS-4642特異性抑制KRAS G12D突變細(xì)胞系增殖（IC50值為0.55-66.58 nM之間）,，而對(duì)其他KRAS突變亞型或野生型細(xì)胞系作用極弱（IC50值為248.50到大于10,000 nM）。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分,，通過(guò)構(gòu)建AsPC-1,、GP2d異種移植瘤模型及肺腺癌PDX模型，確認(rèn)HRS-4642顯著抑制KRAS G12D腫瘤生長(zhǎng),，且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）,、藥效學(xué)（PD）特征,，傾向于瘤內(nèi)蓄積。

更為重要的是,，在其I期臨床研究（NCT05533463）中,，HRS-4642也展示出良好的抗腫瘤活性。論文顯示,，2名接受過(guò)多線標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者,，分別接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治療后，靶病灶分別縮小53%和31%,，達(dá)部分緩解（PR）標(biāo)準(zhǔn),。這使得HRS-4642成為第一個(gè)被報(bào)道臨床有效的KRAS G12D特異性抑制劑。

研究團(tuán)隊(duì)指出：“2名經(jīng)過(guò)多線標(biāo)準(zhǔn)治療患者經(jīng)HRS-4642治療取得部分緩解,，腫瘤生長(zhǎng)受到顯著抑制,，充分說(shuō)明KRAS G12D具有臨床可靶向性，為KRAS G12D腫瘤患者提供了有效的治療策略,，標(biāo)志著KRAS G12D進(jìn)入靶向治療新階段,。”

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在參與1期臨床試驗(yàn)的2名KRAS G12D突變腫瘤患者中,，HRS-4642展示出臨床活性

隨后,，為尋找HRS-4642協(xié)同增敏靶標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)體外全基因組CRISPR篩選,，繪制了其增敏/耐受圖譜,。對(duì)篩選數(shù)據(jù)進(jìn)行富集分析，提示蛋白酶體或可為HRS-4642增敏靶標(biāo),。對(duì)TCGA數(shù)據(jù)的分析也發(fā)現(xiàn),，蛋白酶體signature低表達(dá)與泛癌、肺腺癌及胰腺癌長(zhǎng)生存相關(guān),。

研究團(tuán)隊(duì)使用蛋白酶體抑制劑卡非佐米（carfilzomib）及HRS-4642進(jìn)行聯(lián)合給藥,，發(fā)現(xiàn)該方案可在體外協(xié)同殺傷KRAS G12D突變細(xì)胞系，體內(nèi)聯(lián)合抑制KRAS G12D腫瘤生長(zhǎng),。RNA-seq、DIA蛋白質(zhì)譜等手段揭示,，HRS-4642與卡非佐米聯(lián)合治療主要通過(guò)下調(diào)Notch4信號(hào)通路及上調(diào)IFNα信號(hào)通路發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用,。

此外，流式細(xì)胞術(shù),、免疫組化等方法還發(fā)現(xiàn),，HRS-4642單藥或聯(lián)合卡非佐米，都可重塑腫瘤微環(huán)境,，顯著促進(jìn)KRAS G12D腫瘤中CD3+,、CD4+,、CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)及激活，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境“炎化”,，為KRAS G12D腫瘤“靶免聯(lián)合”提供了理論基礎(chǔ),。

“我們的研究展示了HRS-4642在多個(gè)KRAS G12D突變癌腫中顯著的臨床前抗腫瘤活性，隨著臨床研究的深入進(jìn)行,，我們期待看到HRS-4642在其他癌腫中的療效,，”對(duì)于HRS-4642的前景，研究團(tuán)隊(duì)展望道,，“此外,，我們相信基于靶向的聯(lián)合治療策略對(duì)攻克KRAS G12D突變腫瘤尤為重要。本研究為HRS-4642聯(lián)合蛋白酶體抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了有力臨床前證據(jù),，未來(lái)我們將繼續(xù)探索這些聯(lián)合策略臨床應(yīng)用的可能性,，有望為KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者提供有效、安全的靶向聯(lián)合策略,?！?/p>

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研究總結(jié)示意圖

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院李重陽(yáng)博士后、羅麗波博士,、賈科毅博士及上海恒瑞醫(yī)藥有限公司李心博士為本研究共同第一作者,。上海恒瑞醫(yī)藥有限公司張喆博士和同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院蔣濤副研究員為本研究共同通訊作者。